免疫治療：腎癌，男，70歲
單獨使用免疫細胞治療后腫瘤縮小的腎癌案例
背景介紹 -INTRODUCTION-
腎細胞癌多發(fā)于50~70歲的年齡段，日本每年新診斷的患者超過2.3萬人，且呈不斷增加的趨勢。日本的腎癌整體5年生存率為70%，按分期劃分生存率依次為Ⅰ期90%、Ⅱ期70%、Ⅲ期50%、Ⅳ期20%，晚期預后不良。
本例晚期腎癌患者單獨使用αβT細胞和DC(樹突細胞)疫苗免疫療法后，病情得到緩解超過2年辦以上。
案例介紹 -CASE-
男性 70歲 腎細胞癌 PS(體力活動狀態(tài))=0 無特別既往史
2013年8月體檢發(fā)現(xiàn)血尿(潛血3+)，精密檢查后診斷為腎細胞癌。同年10月左腎部分切除(clear cell carcinoma、G2>>G3、INFα、v1、lyx、pT3a、sN0、sM0、Stage Ⅲ)。
2014年1月確認左腎周圍復發(fā)，開始sunitinib化療后腎功能惡化，3月開始更換everolimus化療，同年5月出現(xiàn)急性腎損傷，中止化療。2014年6月征求醫(yī)師的免疫細胞治療意見，經(jīng)FCM、HLA、免疫組化檢查診斷后，隨即開始αβT細胞治療。同年8月發(fā)現(xiàn)局部病灶增大，9月開始追加DC(樹突細胞)疫苗治療，疫苗添加MUC1、CEA和MelanA肽鏈抗原。至今每4個月治療一療程。
治療效果 -RESULT-
局部復發(fā)病灶(Figure 1)縮小，緩解疼痛，下肢浮腫癥狀改善。DC(樹突細胞)疫苗治療后2個月CRP下降。
接受αβT細胞治療已經(jīng)超過2年，目前正接受αβT細胞治療和DC疫苗治療。
案例討論 -DISCUSSION-
對于轉移復發(fā)性腎細胞癌(metastatic Renal Cell Carcinoma, mRCC)，以前用Interleukin-2(IL-2)和Interferon-α(IFN-α)等免疫制劑治療，對15~18%的患者有效。mRCC腫瘤組織內具有復雜的淋巴細胞浸潤，特別是腫瘤侵潤性淋巴細胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TIL)比其他惡性腫瘤更豐富，其中包括抑制性T細胞(Treg)和CD8+T細胞等(1)。
另一方面，有報道認為mRCC中，從Th1到Th2的轉換增加了免疫異常和Treg，這種異常與分期及病勢有關(2)，因此可以考慮患者機體對腫瘤的免疫應答機制出現(xiàn)破綻，病況惡化。此外，mRCC中發(fā)現(xiàn)PD1的幾率增高，可以考慮腫瘤內部已經(jīng)存在CTL的逃逸機制。當發(fā)現(xiàn)mRCC中PD1表達高時，也可采用PD1抗體或抗PD-L1抗體治療(3)。
本病例中單獨使用免疫細胞治療奏效，比較治療前后血中淋巴細胞數(shù)的Profile發(fā)現(xiàn)，治療后Treg降低，患者的免疫抑制狀態(tài)得到改善，同時αβT細胞(CD3+、TCTαβ+)、Killer T細胞(CD3+、CD4+、CD8+)均有所增加(Figure 2)(4)。免疫狀態(tài)的變化在患者的腫瘤組織內是如何參與的仍然是今后研究的課題，這可能與免疫細胞治療后Treg免疫抑制的解除和效應細胞的增殖有關。
近年來，mRCC的治療主要以分子靶向藥物為主，但是各種酪氨酸激酶抑制劑都與腫瘤免疫應答有著密切聯(lián)系(5)。如本案例所用sunitinib，眾所周知它會起到抑制效應T細胞功能，抑制參與增殖Treg的myeloid-derived suppressor cells (MDSCs)的作用(6);同時本例中使用的everolimus(mTOR抑制劑)與樹突細胞分化相關(7)。
參考文獻 -REFERENCES-
1. Kopecky O, Lukesova S, Vroblova V et al. Phenotype analysis of tumour-infiltrating lymphocytes and lymphocytes in peripheral blood in patients with renal carcinoma. Acta Medica (Hradec Kralove) 2007; 50: 207-212.
2. Ning H, Shao QQ, Ding KJ et al. Tumor-infiltrating regulatory T cells are positively correlated with angiogenic status in renal cell carcinoma. Chin Med J (Engl) 2012; 125: 2120-2125.
3. Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF et al. Nivolumab for Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase II Trial. J Clin Oncol 2015; 33: 1430-1437.
4. Noguchi A, Kaneko T, Naitoh K et al. Impaired and imbalanced cellular immunological status assessed in advanced cancer patients and restoration of the T cell immune status by adoptive T-cell immunotherapy. Int Immunopharmacol 2014; 18: 90-97.
5. Santoni M, Berardi R, Amantini C et al. Role of natural and adaptive immunity in renal cell carcinoma response to VEGFR-TKIs and mTOR inhibitor. Int J Cancer 2014; 134: 2772-2777.
6. Mantovani A, Cassatella MA, Costantini C, Jaillon S. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity. Nat Rev Immunol 2011; 11: 519-531.
7. Powell JD, Pollizzi KN, Heikamp EB, Horton MR. Regulation of immune responses by mTOR. Annu Rev Immunol 2012; 30: 39-68.