日本順天堂教授談：糞便移植治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究結(jié)果

日本順天堂大學(xué)醫(yī)學(xué)院?附屬順天堂醫(yī)院

消化內(nèi)科 永原章仁教授

順天堂大學(xué)的研究證實(shí)：

1 使用抗菌藥物進(jìn)行糞便移植具有長期療效

2 糞便供體與患者為兄弟姐妹，或者是年齡差在10歲以內(nèi)時(shí)，能夠增強(qiáng)糞便移植療法的長期療效

由順天堂大學(xué)醫(yī)學(xué)院?研究生院消化內(nèi)科?永原章仁教授帶領(lǐng)的研究小組進(jìn)行的一項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，使用三種抗菌藥物(AFM：阿莫西林，磷霉素，甲硝唑)后進(jìn)行了糞便微生物移植(FMT)。結(jié)果表明，與AFM單一療法相比，糞便微生物移植聯(lián)合抗生素(A-FMT)的治療可用于潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的管理和維持。結(jié)果發(fā)表在5月31日的《臨床醫(yī)學(xué)雜志》上。

什么是潰瘍性結(jié)腸炎?

在日本，潰瘍性結(jié)腸炎(一種病因尚不十分清楚的結(jié)腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病)的患者人數(shù)每年增加約10,000人。根據(jù)2017年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，約有20萬以上的人罹患潰瘍性結(jié)腸炎。潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病反復(fù)發(fā)作，被稱為“不治之癥”。盡管隨著新藥，新療法的出現(xiàn)，治療效果得到了顯著改善，但仍然存在無效病例和藥物引起副作用的風(fēng)險(xiǎn)。因此，還需要繼續(xù)開發(fā)副作用少的根治性治療。

什么是糞便移植療法?

糞便移植療法作為一種副作用少的治療方法已經(jīng)引起了人們的注意，對(duì)艱難梭菌感染性腸炎的反應(yīng)率很高，并且已經(jīng)在西方國家用作標(biāo)準(zhǔn)治療方法。然而，對(duì)于潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病，常規(guī)的糞便移植療法的治療效果仍不清楚，關(guān)于給藥方法，供體糞便的選擇和給藥頻率等仍然有待研究。

新型腸道細(xì)菌療法⇒糞便移植療法+抗生素

我們順天堂于2014年6月開始臨床研究。我們的目標(biāo)是更有效地重建腸道菌群，增強(qiáng)糞便移植療法的效果，并在糞便移植前使用三種類型的抗菌藥物、即“抗菌素聯(lián)合糞便移植療法”進(jìn)行預(yù)處理(圖1)。

圖1：使用抗菌素進(jìn)行糞便移植治療的概念圖

很少有研究評(píng)估FMT作為UC的長期治療方法的效果。增加微生物群的多樣性對(duì)于誘導(dǎo)UC緩解很重要，而供體-受體匹配對(duì)于穩(wěn)定微生物群以防止復(fù)發(fā)很重要。因此，我們的研究人員人比較了A-FMT與AFM單一療法的長期療效，探索了選擇有用的供體以長期維持A-FMT療效的標(biāo)準(zhǔn)。

該研究于2014年7月~2017年3月在順天堂大學(xué)醫(yī)院進(jìn)行。受試者是20歲以上的活躍性UC患者，其Lichtiger CAI評(píng)分為5以上，或Mayo內(nèi)窺鏡評(píng)分為1以上。針對(duì)因?qū)?-氨基水楊酸制劑(5-ASA)，免疫調(diào)節(jié)劑，皮質(zhì)類固醇，生物制劑等具有難治性而無法達(dá)到臨床緩解的患者，對(duì)5-ASA或生物制劑有過敏或副作用。

由患者本人決定選擇A-FMT組還是對(duì)照組(僅進(jìn)行AFM)，將找不到合適的供體候選者的患者作為對(duì)照組。我們排除了巨細(xì)胞病毒性腸炎，重病和孕婦，其他臨床試驗(yàn)參與者以及最近3個(gè)月內(nèi)服用抗生素的患者。

患者選擇配偶或親戚作為供體。供體必須是20歲以上的健康人，并且使用Amsterdam規(guī)程確認(rèn)了供體的血液和糞便樣本。

兩組均口服阿莫西林(1500毫克/天)，磷霉素(3000毫克/天)和甲硝唑(750毫克/天)口服2周。對(duì)照組在AFM結(jié)束后進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，A-FMT組在AFM結(jié)束后2天進(jìn)行常規(guī)結(jié)腸鏡檢查，然后稀釋并過濾供體的糞便微生物。盡可能在收獲后6小時(shí)內(nèi)移植細(xì)菌懸液。A-FMT組在FMT后4周和對(duì)照組AFM結(jié)束后4周，使用CAI評(píng)分評(píng)估UC的臨床特征，每1至6個(gè)月檢查一次反應(yīng)患者的復(fù)發(fā)。做到了。復(fù)發(fā)定義為癥狀加重或治療加強(qiáng)。

這項(xiàng)研究共納入92人，對(duì)照組為37人，A-FMT組為55人。在這92例患者中，有12例(13.0%)由于AFM，出現(xiàn)皮疹，惡心以及腹瀉惡化，但在終止或結(jié)束AFM后所有癥狀均得到改善。關(guān)于FMT，在20例患者(42.6%)中觀察到了不良反應(yīng)，如惡心加重和運(yùn)動(dòng)引起的胃腸蠕動(dòng)，均為短暫性。

在治療4周后檢查臨床療效時(shí)，對(duì)照組中觀察到18例患者(48.6%)出現(xiàn)臨床反應(yīng)，6例患者(16.2%)觀察到臨床緩解。另一方面，A-FMT組中有31例(56.3%)出現(xiàn)臨床反應(yīng)，19例(34.5%)達(dá)到臨床緩解，均超過了對(duì)照組。

對(duì)照組中12個(gè)月內(nèi)未復(fù)發(fā)的患者數(shù)量為：對(duì)照組6人(16.2%)，而A-FMT組為13人(23.6%)。24個(gè)月內(nèi)未復(fù)的患者中，對(duì)照組4人(10.8%)，A-FMT組為10人(18.2%)。24個(gè)月后的累積非復(fù)發(fā)率上，A-FMT組顯著高于對(duì)照組(p = 0.034)。

當(dāng)根據(jù)供體和患者之間的年齡差異將患者分為兩組時(shí)，年齡差在10歲以內(nèi)的患者的累積非復(fù)發(fā)率顯著高于年齡差大于11歲的患者(p = 0.003)。當(dāng)供體是兄弟姐妹時(shí)，累積的非復(fù)發(fā)率明顯高于當(dāng)供體是父母或子女時(shí)(p = 0.007)。

在A-FMT組中，24個(gè)月內(nèi)未復(fù)發(fā)患者中有5名保留了供體的擬桿菌屬。而這五個(gè)人都確認(rèn)攜帶有單形擬桿菌和狄氏副擬桿菌。

這些結(jié)果表明，當(dāng)供體和患者年齡相仿時(shí)，供體微生物群更容易被患者接受。有報(bào)告表明，胃腸道菌群多樣性的喪失會(huì)影響衰老，并且所需的胃腸道菌群可能會(huì)根據(jù)患者的年齡段而有所不同。此外，菌群接近的話，F(xiàn)MT甚至對(duì)于無關(guān)親戚的供體也是有效的，這一結(jié)果可能是朝著基于供體和患者進(jìn)行更有效分層FMT的第一步。

這項(xiàng)研究闡明了研究小組提出的“新型腸道細(xì)菌療法”中供體和UC患者之間相容性的重要性。旨在通過使用膠囊和灌腸方法的移植方法，聯(lián)合激活腸道細(xì)菌的方法來建立一種更簡單，更高效的治療方法。

該結(jié)果表明建立有效的個(gè)性化腸細(xì)菌治療的可能性。這項(xiàng)研究的結(jié)果在線發(fā)表在國際醫(yī)學(xué)雜志《臨床醫(yī)學(xué)雜志》上。