EGFR突變肺癌

前面說(shuō)了，對(duì)患者而言，肺癌最有檢測(cè)價(jià)值的三個(gè)突變是EGFR、ALK和ROS1，因?yàn)樗鼈兌加袑?duì)應(yīng)的靶向藥物。其中，EGFR突變占的比例最高，患者最多，而且對(duì)應(yīng)的靶向藥物也最多，因而最受到關(guān)注。咱們今天就專(zhuān)門(mén)聊這種類(lèi)型的肺癌。

首先，什么是EGFR突變？

EGFR是一個(gè)基因，它編碼的蛋白叫“表皮生長(zhǎng)因子受體”。這是一個(gè)非常重要的基因，控制著很多細(xì)胞的生長(zhǎng)，比如傷口受傷正常愈合，就需要它。通常情況下，EGFR功能是短期且受到嚴(yán)密控制的，它在行使完功能后，就會(huì)被關(guān)閉。但在一些肺癌細(xì)胞中，EGFR基因突變了，導(dǎo)致它不能被正常關(guān)閉，反而無(wú)休止地刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

據(jù)估計(jì)，中國(guó)的肺癌患者中，有30%左右都攜帶EGFR突變。而且女性比男性比例高，中青年比老年比例高，不吸煙的比吸煙的比例高，非小細(xì)胞腺癌比其他肺癌比例高。

中國(guó)不吸煙的女性肺癌患者中有著異常高的EGFR突變率，具體原因仍然是科學(xué)上的一個(gè)謎。但這對(duì)患者而言不重要，大家只需要知道，這意味著很多中國(guó)人能從EGFR靶向藥物中獲利。

不同患者的EGFR突變并非都是一樣的。

EGFR的突變有幾十種亞型，但超過(guò)90%是以下兩種：第一種是L858R，也就是EGFR蛋白的第858個(gè)氨基酸從L突變成了R；第二種是“19號(hào)外顯子缺失”，也就是EGFR蛋白一部分被丟掉，導(dǎo)致無(wú)法關(guān)閉活性。

如果患者被診斷為EGFR突變肺癌，那多半就是這兩種突變之一。如果是這樣，那目前推薦的是使用第一代的EGFR靶向藥物，比如進(jìn)口的易瑞沙或者國(guó)產(chǎn)的凱美納。這兩個(gè)藥效果不錯(cuò)，但曾經(jīng)價(jià)格比較昂貴，給患者家庭帶來(lái)挑戰(zhàn)。但隨著慈善贈(zèng)藥計(jì)劃的實(shí)施，尤其是最近被納入國(guó)家醫(yī)保，患者需要承擔(dān)的費(fèi)用已經(jīng)大幅降低，有些省市患者一年只需要自己掏1萬(wàn)多元。

EGFR靶向藥是口服的，非常方便，而且整體副作用比化療輕很多。

藥物最明顯、最獨(dú)特的副作用是皮疹。皮疹讓患者不舒服，但并不一定是壞事。因?yàn)榕R床醫(yī)生經(jīng)常用皮疹來(lái)確認(rèn)藥物已經(jīng)起效。

第一代的靶向藥物，雖然療效顯著，但無(wú)論是進(jìn)口還是國(guó)產(chǎn)，多數(shù)患者都會(huì)在使用藥物1年左右出現(xiàn)抗藥性。

為什么會(huì)有抗藥性呢？

通常是因?yàn)槟[瘤發(fā)生了變化，出現(xiàn)了新的突變，不再對(duì)一代靶向藥敏感。這時(shí)候就需要換藥了。

應(yīng)該換什么藥呢？

要回答這個(gè)問(wèn)題，第一件需要做的事兒，就是分析到底是什么新突變導(dǎo)致耐藥。也就是說(shuō)，我們必須要知道耐藥的新腫瘤，到底是什么特性。因?yàn)槊總€(gè)患者對(duì)第一代藥物產(chǎn)生抗藥性的原因不盡相同，因此后續(xù)治療方案也截然不同。知己知彼，才能百戰(zhàn)不殆。

對(duì)于一代EGFR靶向藥物耐藥的患者中，超過(guò)一半是因?yàn)镋GFR基因又產(chǎn)生了一個(gè)新的突變：T790M，就是EGFR蛋白的第790氨基酸由T變成了M，這個(gè)突變直接導(dǎo)致第一代藥物無(wú)法抑制這個(gè)突變蛋白的功能，因此失效了。

為了解決這個(gè)問(wèn)題，藥廠開(kāi)發(fā)了能攻擊新突變的新一代的EGFR靶向藥物。其中的代表者，也是目前被廣泛使用的，就是阿斯利康的泰瑞沙（奧希替尼）。這個(gè)藥上市前其實(shí)就被很多患者熟知，當(dāng)時(shí)還沒(méi)有名字，只有個(gè)代號(hào)叫AZD9291。

大家知道它，是由于它對(duì)攜帶T790M突變的耐藥患者效果非常好，臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了驚人的90%的腫瘤控制率，60%的腫瘤顯著縮小率，同時(shí)它入腦能力更強(qiáng)，因此患者如果有腦轉(zhuǎn)移，此藥效果也顯著比以前的好。

也是因?yàn)橥瑯拥脑?，這個(gè)藥在中國(guó)和美國(guó)都以創(chuàng)紀(jì)錄的速度被批準(zhǔn)上市。泰瑞沙2015年11月在美國(guó)被批準(zhǔn)上市，2017年3月來(lái)到中國(guó)，成為有史以來(lái)進(jìn)入國(guó)內(nèi)最快的進(jìn)口抗癌新藥。

對(duì)于中國(guó)的患者，這絕對(duì)是大大的好事兒。因?yàn)門(mén)790M突變而耐藥的患者，據(jù)估計(jì)在中國(guó)每年有16萬(wàn)人！

相信很多人會(huì)問(wèn)，新藥好是好，但價(jià)格會(huì)不會(huì)很貴??？

目前來(lái)說(shuō)，泰瑞沙確實(shí)價(jià)格不菲，一年需要大約20萬(wàn)元。但據(jù)我所知，泰瑞沙進(jìn)醫(yī)保在不少省市都已經(jīng)提上日程了。另外除了已經(jīng)上市的泰瑞沙，國(guó)產(chǎn)的新一代EGFR靶向藥也在臨床試驗(yàn)中。相信好消息會(huì)越來(lái)越多，越來(lái)越多患者會(huì)從新一代藥物中獲益。

最后再?gòu)?qiáng)調(diào)一下“二次基因檢測(cè)”的重要性。剛才說(shuō)了，只有約50%耐藥患者會(huì)攜帶T790M突變。對(duì)于另外50%由于別的原因而耐藥的患者，使用泰瑞沙效果不佳，可能還不如化療。

因此，如果出現(xiàn)耐藥，對(duì)新腫瘤再次做基因檢測(cè)非常重要，這就是所謂的“二次基因檢測(cè)”。因?yàn)檫@時(shí)的腫瘤，可能和最初診斷時(shí)候的情況已經(jīng)完全不同了。