關于iPS細胞移植治療帕金森病的最新研究

帕金森氏病是一種難治性的神經系統疾病，眾所周知，許多患者都需要在照顧下生活，而且隨著疾病的進展，藥物的有效性會越來越差。為了攻克沒有根治手段的帕金森病，京都大學的iPS細胞研究所（CiRA）一直在進行iPS細胞和ES細胞的研究。2012年，科學家發現使用ES細胞的移植療法可以改善帕金森病模型的靈長類動物的神經癥狀，并且可實現臨床研究和治療的實際應用。

帕金森病的病因：多巴胺的分泌極度缺乏

帕金森病是位于中腦的黑質中多巴胺神經元的進行性減少，并且缺乏神經遞質的分泌，導致運動障礙，例如手和腳的震顫和僵硬。帕金森病隨著進展而變得更嚴重，多數患者會出現諸如排泄障礙和步態障礙的嚴重癥狀而臥床不起。

京都大學iPS細胞研究所的高橋教授說，我們將開發使用iPS細胞移植的治療，幫助那些無法獲得足夠藥物治療效果的患者開展治療。

關于帕金森病的治療

■從iPS細胞誘導可產生多巴胺的神經元

iPS細胞是多能干細胞，可以分化成任何細胞。當用于治療因多巴胺分泌減少的帕金森氏病時，從iPS細胞誘導產生多巴胺的神經元分化并移植給患者是有效的。

根據疾病的類型，所需的細胞可能不同。例如，iPS用于治療脊髓損傷需要將細胞分化為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞，而且仍在在深入研究中。

盡管已經開發了使用iPS細胞進行腦梗塞的移植治療，但是在缺失許多細胞的腦梗塞的情況下，存在待誘導分化的細胞不明的缺點。

在這方面，帕金森病具有以下優點：使用iPS細胞很容易建立治療的邏輯，因為很明顯大腦中哪個細胞被丟棄。多巴胺神經元在中腦的黑質中很豐富，但由于產生的多巴胺被帶到紋狀體以分泌多巴胺，細胞移植需要多巴胺而不是黑質紋狀體。

■用藥物和手術治療帕金森病不是最好的治療方法

治療帕金森病的首選藥物是服用藥物來補償缺失的多巴胺。然而，如開頭所述，藥物的功效隨帕金森氏病的進展而降低。因為用于多巴胺替代療法的左旋多巴制劑是多巴胺的前體，并且在進入大腦后，它被多巴胺神經元吸收而轉化為多巴胺。 因此，如果疾病進展并且多巴胺神經元減少，即使您服用該藥物，多巴胺也不會充分產生。

■帕金森病的手術治療僅適用于對癥治療

帕金森病如果不能通過藥物治療來控制，也可使用手術治療（深部腦刺激治療，DBS），將電極放置在大腦中。然而，手術治療也是通過電刺激調節運動功能并不能抑制帕金森病進展。為了控制帕金森病的進展，多巴胺神經元是必不可少的。 在西方已經嘗試移植缺乏的多巴胺神經元有30年的歷史了。

■通過細胞移植療法治療帕金森病的歷史和存在的問題

1987年，第一次使用胎兒的多巴胺神經元的細胞移植在瑞典隆德大學進行。從那以后，全世界已經進行了大約400次胎兒細胞移植，更有效的移植方法和長期預后變得清晰。

然而，除了胎兒細胞移植中的倫理問題之外，還存在定量和定性的困難，例如所需細胞數量的問題以及治療后的后遺癥。

一名帕金森病患者所需的胎兒細胞數通常為5個或更多，并且難以收集這種流產胎兒，對于廣泛的患者來說這是不現實的。

■京都大學iPS細胞研究所使用ES細胞的研究結果

2006年Shinya Yamanaka教授(現為CiRA主任)在iPS細胞的誕生上立下了很大的功勞。人類iPS細胞的建立大約是在2007年，到目前為止，Takahashi等教授的許多研究成果都被ES細胞所占據。

2012年，在從人類ES細胞誘導多巴胺神經元并將細胞移植到與人類相同的靈長類動物后，觀察該療程一年的研究論文發表在雜志中。

延長成熟培養有利于降低人類ESC衍生神經細胞在帕金森病靈長類動物模型中的致瘤性和多巴胺能功能。這項研究是世界上第一個顯示誘導多巴胺神經元移植到帕金森病的食蟹猴模型大腦中改善神經癥狀的研究。

Q1 : 研究揭示了什么

（1）當移植完全分化的ES細胞時，由移植物的生長引起的腫瘤（細胞團）的形成消失。

ES細胞和iPS細胞都是具有無限增殖能力的細胞，并且存在于體內增殖并在移植后有形成腫瘤的風險。為了防止腫瘤形成，有必要區分移植所需的多巴胺神經元。在該研究中，當移植的神經細胞與低分化的ES細胞混合時觀察到腫瘤形成。

另一方面，當移植完全分化的細胞時，移植后的細胞增殖低并且未觀察到腫瘤形成。

（2）手顫，步態紊亂等神經系統癥狀明顯改善，持續12個月。

對癥狀進行評分并隨訪1年，從第3個月開始出現癥狀改善并持續12個月。

Q2: 帕金森病在通過ES細胞或iPS細胞治療后多大程度得到改善？

它不能完全治愈，但可防止進展和惡化

即使通過細胞移植，晚期帕金森病也無法恢復到其癥狀前的狀態。然而，通過將多巴胺神經元移植到使用L-多巴制劑無效的患者，可以“在有或沒有藥物的情況下進行日常生活”。

因此，我們認為細胞移植的發展可以防止帕金森病患者臥床不起或不能自理。

Q3: 什么時候進行帕金森病的細胞移植治療？

隨著帕金森病的發展，不僅多巴胺神經元而且產生多巴胺的神經元也將丟失。在這個階段，即使移植多巴胺神經元，也不能獲得預期的效果。因此，接受細胞移植治療的最佳時機是帕金森病的進展，而藥物效果開始降低的時候。

ES細胞和iPS細胞移植之間的差異

ES細胞是由人受精卵產生的細胞。在日本，經過不孕癥治療的患者同意，我們使用治療時留下的冷凍剩余胚胎。因此，ES細胞的移植被分類為“同種異體移植”。

同種異體移植的最大風險是移植細胞由于免疫應答而被排斥，移植后必須使用免疫抑制劑控制排斥。然而，免疫抑制劑的使用會導致肝臟和腎臟緊張，降低免疫系統并使其更容易受到感染的新風險。

■由于iPS細胞可以自體移植，因此不會發生排斥反應

由于iPS細胞可以從患者自身的血細胞中產生，因此可以使用它們自己的細胞進行“自體移植”。與同種異體移植物不同，自體移植不會導致排斥反應，因此不需要使用免疫抑制劑進行移植后治療。

高橋博士的目標是自體移植iPS細胞

“用自己的細胞修復自己”是生物的治愈過程。2018年后的臨床試驗將從同種異體移植開始，高橋教授的是認為“有自體移植的意義。”

■即使在同種異體移植中，也可以通過匹配HLA來抑制排斥

在骨髓庫和臍帶血庫中登記的那些人，iPS細胞也由提供的臍帶血和來自健康HLA純合供體的血液制成。由于這些是使用其他人的細胞的細胞移植，這意味著同種異體移植，但是根據供體HLA(白細胞類型)可以減少排斥。

出于這個原因，iPS細胞研究所所長高橋教授正在通過收集在日本有許多HLA類型作為純合子的捐贈者，致力于構建“用于再生醫學的iPS細胞原種”。

iPS細胞移植治療的未來

為了將新藥和新療法應用于臨床(在實際醫療實踐中使用)，有必要遵循安全性，有效性和長期方法，如基礎研究，動物實驗(非臨床試驗)和臨床試驗。

高橋教授說：“使用iPS細胞移植來治療帕金森氏病在動物實驗中的內容已被充分證實。”

■使用iPS細胞治療帕金森病的商業化需要多少年?

臨床試驗將隨訪至少兩年，因此即使臨床試驗進展最順利，結果也將在2020財年后明確。

此外，進行臨床試驗并確認人類的有效性是一個過程。高橋教授和其他人的目標是創建在風險收益和成本效益方面被認為合理的治療方法，其目標是通過保險來實現，以便治療可以覆蓋許多人。為了做到這一點，我們需要決定誰進行臨床試驗，哪些應該被認為是有效的，并創建一個協議。這是當前的挑戰。

因此，盡管在臨床應用之前需要經歷各種過程，但使用iPS細胞治療帕金森氏病正朝著實際使用的方向穩步前進。

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推薦專家

渡辺宏久

藤田醫科大學醫院神經內科 特任教授

學術領域：神經變性疾病、帕金森疾病、癲癇、自律神經學、神經生理學、神經內科

榮譽資質：日本神經學會 專門醫?指導醫

■專業領域

神經變性疾病、帕金森疾病、癲癇、自律神經學、神經生理學、神經內科

■醫生履歷

2006年名古屋大學醫學部附屬醫院神經內科 助手

2007年名古屋大學醫學部附屬醫院神經內科 助教

2009年名古屋大學醫學部附屬醫院神經內科 講師

2013年名古屋大學研究生院醫學系研究科 特任教授

名古屋大學 腦與心研究中心 研究開發部門 特任教授

2019年藤田醫科大學醫院神經內科 特任教授

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