惡液質(zhì)與Warburg效應(yīng)

惡液質(zhì)患者的糖代謝異常主要表現(xiàn)為葡萄糖的氧化和利用降低，葡萄糖轉(zhuǎn)化增加，胰島素抵抗和胰島素分泌相對(duì)不足。早在1927年,Warburg等發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的糖代謝存在異常:即腫瘤細(xì)胞在線粒體氧化磷酸化途徑供給ATP不足時(shí)，將轉(zhuǎn)而更多依賴糖酵解供能來(lái)滿足其快速生長(zhǎng)的需要。甚至在有氧環(huán)境下,腫瘤細(xì)胞優(yōu)先進(jìn)行糖酵解,并產(chǎn)生大量的乳酸，即所謂的“有氧糖酵解”，亦稱之為“Warburg效應(yīng)”。這是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞生長(zhǎng)迅速，常需大量葡萄糖分解以提供能量。另一方面，腫瘤細(xì)胞繁殖需要大量的ATP以供應(yīng)其合成RNA和DNA。大多數(shù)正常組織在有氧時(shí)通過(guò)糖的有氧分解獲取能量,只有在缺氧時(shí)才進(jìn)行無(wú)氧糖酵解。腫瘤組織則不同，大多數(shù)腫瘤常存在缺氧的微環(huán)境，而有些腫瘤甚至在氧氣充足的情況下亦以無(wú)氧糖酵解為主獲取能量,腫瘤細(xì)胞中約50%的ATP來(lái)源于糖酵解途徑。當(dāng)時(shí),Warburg等將腫瘤細(xì)胞糖酵解活躍的原因歸結(jié)于腫瘤線粒體呼吸功能的損傷,并認(rèn)為糖酵解代謝增強(qiáng)是致癌因素，即將腫瘤的發(fā)生歸因于“生化代謝疾病”。后來(lái)隨著分子生物學(xué)技術(shù)的興起，以及“腫瘤是基因疾病”的觀念在學(xué)術(shù)界得到普遍認(rèn)可，腫瘤糖酵解的研究進(jìn)入低谷。1988年，由于正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography,PET)技術(shù)在臨床腫瘤診斷上的成功應(yīng)用，腫瘤細(xì)胞糖代謝這一特異性表型，再度引起人們的高度關(guān)注。目前,Warburg效應(yīng)作為腫瘤的能量代謝標(biāo)志，已在多種類型的細(xì)胞中得到證實(shí)。腫瘤細(xì)胞的糖酵解能力是正常細(xì)胞的20~30倍，糖酵解的增強(qiáng)與腫瘤的生長(zhǎng)速度成正比。同時(shí),Warburg效應(yīng)的活躍程度隨細(xì)胞類型不同而異，還與腫瘤的侵襲生長(zhǎng)密切相關(guān)。此外，腫瘤細(xì)胞糖異生和磷酸戊糖通路代謝也增強(qiáng)。

Warburg效應(yīng)有利于腫瘤的生長(zhǎng)，盡管糖酵解較線粒體氧化磷酸化產(chǎn)能效率低，但惡性腫瘤細(xì)胞可從活躍的糖酵解代謝中受益，主要表現(xiàn)在:①糖酵解產(chǎn)生ATP的效率盡管比氧化磷酸化低，但其速度快，更有利于腫瘤細(xì)胞的快速增殖，而對(duì)于正常細(xì)胞來(lái)說(shuō)，缺氧卻是致命的。所以盡管腫瘤組織缺氧導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化受到抑制，但糖酵解卻可代替補(bǔ)充ATP的供給;②腫瘤細(xì)胞可通過(guò)糖酵解獲取中間代謝產(chǎn)物用于代謝的需要;③糖酵解通過(guò)影響線粒體外膜通透性使腫瘤細(xì)胞獲得拮抗細(xì)胞凋亡的能力，從而導(dǎo)致惡性腫瘤對(duì)放化療等促凋亡作用耐受;④糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，導(dǎo)致微環(huán)境酸化,有助于腫瘤侵襲和免疫逃逸;⑤糖酵解還直接促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子-1 (hypoxia inducible factor-1,HIF-1)表達(dá),通過(guò)其下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、啟動(dòng)腫瘤血管新生、躲避細(xì)胞凋亡等，同時(shí)HIF-1反過(guò)來(lái)可直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞糖酵解。腫瘤細(xì)胞無(wú)限制的增殖是其主要的特征，而細(xì)胞增殖需要大量耗氧，腫瘤組織的氧分壓明顯低于周圍組織，這與腫瘤局部擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移和患者病死率相關(guān)。