蛋白質代謝調節治療

惡液質是攝食減少，代謝異常等因素綜合作用引起的蛋白質及能量負平衡，以骨骼肌塊持續下降為特征。骨骼肌減少的具體診斷標準為:人體學測量上臂中點肌肉面積(男性＜32cm2,女性＜18cm2),雙能X線吸收測量,四肢骨骼肌量指數(男性＜7.26kg/m2,女性＜5.45kg/m2),CT測量腰椎骨骼肌指數(男性＜55cm2/m2,女性＜39cm2/m2),生物電阻抗測量身體不含骨量的無脂肪塊指數(男性＜14.6kg/m2,女性＜11.4kg/m2)Fearon K等認為骨骼肌減少的診斷應該根據不同性別正常參考值及標準體重進行標化，但是絕對肌肉量低于正常值下限5個百分點是一個普遍認可的通用診斷標準。在水腫、巨大腫瘤及肥胖情況下，推薦直接測量肌肉量。

腫瘤條件下，骨骼肌減少的原因包括攝食減少以及腫瘤導致的異常代謝，后者作用更大。圖10-5-1簡要說明了腫瘤惡液質條件下骨骼肌代謝的調節特征。生理條件下,即使沒有刺激(如運動), 肌肉塊仍然保存相當的穩定，蛋白質合成代謝與分解代謝保持平衡。腫瘤條件下，骨骼肌的平衡向蛋白質分解方向移位，最終導致體重下降、軟弱無力、疲勞。近年來的研究表明:分解代謝因素如細胞因子、肌肉生長抑制素，泛素-蛋白酶體系統家族等是骨骼肌消耗的上調因素，合成代謝因素如胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor1 ,IGF-1)等是骨骼肌消耗的下調因素。

研究發現，腫瘤患者的骨骼肌耗損、體重丟失與血漿細胞因子尤其是白介素6(interleukin-6,IL-6)升高及急性期蛋白出現呈顯著的正相關，作為系統性免疫的一部分,IL-6刺激肝細胞合成急性期蛋白，后者包括纖維蛋白原及血清淀粉樣蛋白A。Bonetto A等在結腸-26 (Colon-26 ,C26)腫瘤惡液質小鼠模型上發現:接種C26腫瘤細胞后第19天,小鼠體重丟失10%,小鼠處于中度惡液質狀態;接種后第24天，體重丟失15%,小鼠處于重度惡液質狀態;股四頭肌和腓腸肌重量下降;隨著惡液質嚴重程度增加、病程延長，小鼠肝臟重量及腫瘤重量增加。中度及重度惡液質伴隨血漿IL-6及IL-6家族細胞因子水平升高，骨骼肌基因表達表型相同；補體/凝血瀑布、蛋白酶體、MAKP信號、IL-6及STAT3等經典通路上調;肌肉PY705-STAT3升高，肌肉再生核STAT3富聚。處于惡液質狀態下的肌肉,STAT3目標基因(包括SOCS3 mRNA)及急性期反應蛋白高度可誘導;IL-6治療及STAT3激活可以誘導體外培養C2C12肌管產生纖維蛋白原。研究結果提示:STAT3轉錄組是腫瘤肌肉消耗的一個主要機制，通過IL-6/STAT3激活，骨骼肌被誘導產生急性期蛋白、從而構成IL-6升高、急性期反應蛋白升高與骨骼肌耗損的分子機制。

腫瘤惡液質條件下,不僅肌肉形態、肌肉重量發生變化，肌肉有氧功能及線粒體酶學也發生變化。研究發現，腫瘤條件下肌肉丙酮酸脫氫酶激酶同工酶4活性增強，使丙酮酸脫氫酶失活,PDH活性下降使丙酮酸向乙酰輔酶A轉化減少,ATP產生從而減少。Phillips BE等觀察了一組結腸癌患者手術前后股外側肌線粒體功能變化，發現與健康志愿者相比,結腸癌患者PDH活性顯著下降,NF-kB顯著升高,腫瘤根治術后6周PDH活性及NF-kB均恢復正常。

惡液質患者不僅瘦肉體減少，血漿蛋白水平也有顯著變化,實驗室檢査應包括轉鐵蛋白、白蛋白、前白蛋白和維生素A結合蛋白。定量的機體成分檢查有助于進一步評估患者營養狀態和瘦體重。檢查應該全面而仔細，因為水腫有可能造成虛胖的假象。其他檢查有皮褶厚度、上臂圍、生物電阻抗分析和雙能X線吸收掃描。

Shaw JH等分別給18例良性疾病患者、26例體重無丟失的腫瘤患者、21例腫瘤惡液質患者靜脈輸注14c標記的亮氨酸，觀察整體蛋白合成、整體蛋白分解、凈蛋白分解、白蛋白分數合成率,以了解不同患者整體水平及組織水平的蛋白質代謝情況，發現良性疾病患者及體重無丟失的腫瘤患者,上述所有參數均無明顯變化。與良性疾病患者及體重無丟失的腫瘤患者相比，腫瘤惡液質患者WBPC顯著升高（P<0.005）,WBPS輕度升高,NPC率顯著升高（P<0.05）,肌肉、肝臟及白蛋白FSR顯著升高（P<0.05,P<0.05, P<0.01）。此外，與早期腫瘤相比,有淋巴結及全身轉移的腫瘤患者其蛋白質FSR進行性升高。營養支持使宿主肌肉蛋白質合成增加（P<0.04）,而腫瘤組織的蛋白質FSR無升高。說明惡液質患者由于WBPC升高，使骨骼肌（蛋白質）進行性丟失,WBPS升高只能部分補償蛋白質丟失。腫瘤惡液質患者盡管肌肉及肝臟的蛋白質合成代償性增加，但是這些組織的蛋白質合成增加趕不上腫瘤組織本身蛋白質合成增加的步伐，呈現顯著的不同步，致使整體水平的凈蛋白分解率加速,患者因而消瘦。營養支持顯著改善了肌肉組織的蛋白質合成，但是沒有增加腫瘤組織本身的蛋白質合成，提示營養支持安全（沒有促進腫瘤生長）而有效（促進肌肉組織蛋白質合成）。