JSMO202：膽管癌治療新時(shí)代-分子靶向藥物篇

在晚期膽管癌中，分子靶向藥物如FGFR抑制劑(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體)和IDH1(異檸檬酸脫氫酶1)抑制劑，以及針對(duì)HER2和BRCA1/2靶點(diǎn)的藥物正在開(kāi)發(fā)中。FGFR抑制劑培米替尼于去年已被批準(zhǔn)用于經(jīng)治的FGFR2融合基因陽(yáng)性膽管癌。除了跨癌種使用外，最近有報(bào)道稱(chēng)，癌癥免疫治療藥物與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合使用，作為晚期膽管癌的一線治療，也有效。

在2月份舉行的第19屆日本臨床腫瘤學(xué)會(huì)(JSMO 2022) "膽道癌分子靶向治療的現(xiàn)狀和未來(lái)展望 "研討會(huì)上，日本和海外研究人員解說(shuō)了日本引入FGFR抑制劑的膽道癌治療現(xiàn)狀，IDH1抑制劑等分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的發(fā)展?fàn)顩r，以及FGFR和IDH1抑制劑的耐藥情況。

@FGFR抑制劑-培米替尼用于膽管癌2線治療

在修訂后的第三版《膽管癌治療指南》(2019年)中，推薦吉西他濱+順鉑(GC方案)，吉西他濱+S-1(GS方案)，吉西他濱+順鉑+S-1(GCS方案)作為不可切除膽管癌的一線化療的標(biāo)準(zhǔn)治療(推薦1，A級(jí))。 對(duì)于二線化療，建議在GC方案后使用氟嘧啶類(lèi)抗癌藥物。 繼2021年3月批準(zhǔn)FGFR抑制劑培米替尼用于治療經(jīng)治的FGFR2融合基因陽(yáng)性的晚期膽管癌后，培米替尼也被列入了指南。

日本神奈川縣立癌癥中心消化內(nèi)科/新療法開(kāi)發(fā)支援中心的上野誠(chéng)教授作了題為 "日本FGFR抑制劑開(kāi)發(fā)的現(xiàn)狀和前景 "的報(bào)告，提到了培米替尼的臨床療效和副作用以及FGFR2融合基因測(cè)試的時(shí)機(jī)。

基因組分析顯示，TP53，BRCA1/2，PIK3CA突變?cè)谀懝馨┲泻艹Ｒ?jiàn)，而FGFR2融合基因，IDH1/2，BAP1突變則在肝內(nèi)膽管癌中很常見(jiàn)(Nakamura H, et al. Nat Genet 2015;47:1003-1010)。 FGFR2融合基因被認(rèn)為是通過(guò)形成FGFR2融合蛋白的二聚體和激活FGFR信號(hào)通路，在癌癥的發(fā)展和進(jìn)展中發(fā)揮作用，而與配體無(wú)關(guān)。

據(jù)報(bào)道，根據(jù)膽管癌的手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行的分析(Arai Y, et al. Hepatology 2014; 59: 1427-1434)顯示，日本人中FGFR2融合基因在肝內(nèi)膽管癌中的發(fā)生率為13.6%(66例中有9例)，而在肝外膽管癌中的發(fā)生率不高。

在一項(xiàng)針對(duì)日本膽道癌患者的多中心前瞻性PRELUDE研究中，455名晚期或復(fù)發(fā)性膽管癌患者被納入其中，F(xiàn)ISH顯示肝內(nèi)膽管癌的7.7%(272例中有21例)和肝門(mén)區(qū)膽管癌的4.8%(83例中有4例)存在FGFR2融合基因。 所有21例FGFR2融合基因陽(yáng)性肝內(nèi)膽管癌都是腫塊型。 FISH和RNA測(cè)序顯示，7.4%(272例中20例)的肝內(nèi)膽管癌和3.6%(83例中3例)肝門(mén)區(qū)膽管癌中存在FGFR2融合基因。在臨床病理學(xué)上，F(xiàn)GFR2融合基因在65歲以下，肝炎(HCV抗體陽(yáng)性和/或HBs抗原陽(yáng)性)的患者中更為常見(jiàn)(Maruki Y, et al. J Gastroenterol. 2021)。

FGFR抑制劑培米替尼是一種針對(duì)FGFR1-3并抑制FGFR酪氨酸激酶活性的小分子，通過(guò)抑制FGFR2融合蛋白和其他蛋白的磷酸化以及下游信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)發(fā)揮其抗腫瘤作用。 在日本，培米替尼于2021年3月被批準(zhǔn)用于治療 "化療無(wú)法控制，F(xiàn)GFR2融合基因陽(yáng)性的不可治愈性切除的膽道癌"。 這是基于包括日本在內(nèi)的國(guó)際2期FIGHT-202研究和國(guó)內(nèi)1期晚期實(shí)體腫瘤研究的結(jié)果。

FIGHT-202試驗(yàn)：既往接受至少1線治療后出現(xiàn)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者，每天接受培米加替尼13.5毫克，為期兩周，休息一周。 該研究分為三個(gè)隊(duì)列：隊(duì)列A(FGFR2基因融合或重組的患者)、隊(duì)列B(其他FGF/FGFR基因異常的患者)和隊(duì)列C(無(wú)FGF/FGFR基因異常的患者)。 主要終點(diǎn)是隊(duì)列A中經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的客觀緩解率(ORR)。

這導(dǎo)致主要分析中隊(duì)列A(107名患者)的ORR為35.5%(95%CI：26.5-45.4)，3名患者(2.8%)完全緩解(CR)。 疾病控制率(DCR)為82.2%，中位反應(yīng)時(shí)間(DOR)為7.5個(gè)月;中位PFS為6.9個(gè)月(95%置信區(qū)間：6.2-9.6)，中位OS為21.1個(gè)月(95%置信區(qū)間：14.8-NE)(Abou-Alfa GK，等。Oncol. 2020; 21:671-684)。 上野誠(chéng)教授解釋說(shuō)，在隊(duì)列A中按以前的治療次數(shù)進(jìn)行的亞組分析中，ORR為30.8%，即使是在后線(以前有三次或更多的治療)，這也是一個(gè)好結(jié)果。

FIGHT-202試驗(yàn)的最新結(jié)果在2022年JSMO會(huì)議上公布，隊(duì)列A(108名患者)的ORR上升到37.0%(95%CI：27.9-46.9)，4名患者獲得CR(3.7%)，82.4%獲得DCR，中位數(shù)DOR為8.1個(gè)月 中位數(shù)PFS為7 .0個(gè)月(95%置信區(qū)間：6.1-10.5)，中位OS為17.5個(gè)月(95%置信區(qū)間：14.4-22.9)(Ueno M, et al. JSMO 2022)。

雖然該試驗(yàn)不是一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，也不是為了比較隊(duì)列，但隊(duì)列A的PFS最好，隊(duì)列B的PFS中位數(shù)為2.1個(gè)月，隊(duì)列C為1.7個(gè)月。OS結(jié)果類(lèi)似，隊(duì)列A 最好，隊(duì)列B的中位OS為6.7個(gè)月，隊(duì)列C是4.0個(gè)月。

@培米替尼的副作用對(duì)策以及FGFR2融合基因檢測(cè)的時(shí)機(jī)

培米替尼的不良事件：隊(duì)列A的50%以上出現(xiàn)高磷血癥，脫發(fā)，腹瀉，其次是疲勞、惡心、味覺(jué)障礙和口腔炎癥，以及便秘，食欲下降，口干，嘔吐，眼干和關(guān)節(jié)痛。最常見(jiàn)的3級(jí)或以上不良事件是口腔炎癥(8.3%)和關(guān)節(jié)痛(6.5%)。

特異性不良事件為視網(wǎng)膜脫落(A組107名患者中的1.9%)。對(duì)此，上野誠(chéng)教授表示，當(dāng)發(fā)覺(jué)出現(xiàn)飛蚊癥，視野缺損，畏光和視力下降等癥狀時(shí)，應(yīng)采取適措施，比如進(jìn)行眼科檢查，停止用藥等。視網(wǎng)膜脫落是可以恢復(fù)的，但要及早發(fā)現(xiàn)，重癥可能難以恢復(fù)。由于癥狀的多樣性很難被發(fā)現(xiàn)，建議每?jī)蓗三個(gè)月定期檢查眼睛。

關(guān)于高磷血癥(53.3%)，在培米替尼治療期間應(yīng)定期測(cè)量血清磷水平，必要時(shí)應(yīng)考慮限制磷飲食，使用治療高磷血癥的藥物。

對(duì)于指甲疾病(44.9%)，如果觀察到3級(jí)及以上損傷，應(yīng)停用培米替尼，在恢復(fù)到1級(jí)后恢復(fù)使用藥物并逐漸減少劑量。

對(duì)于手足綜合征(掌跖紅斑感覺(jué)障礙綜合征：≥10%的病人)，同樣適用以上處理原則。如觀察到3級(jí)損傷則停藥，恢復(fù)到1級(jí)后再一步步減量以恢復(fù)用藥。然而，"這種不良事件降低了病人的生活質(zhì)量，恢復(fù)起來(lái)并不容易"。

上野誠(chéng)教授表示，在治療膽道癌方面，培米替尼的用藥存在幾個(gè)問(wèn)題。首先，使用培米替尼需要檢測(cè)FGFR2融合基因。但是，如果用于檢測(cè)的切片標(biāo)本時(shí)間過(guò)久，那么標(biāo)本的質(zhì)量就是一個(gè)問(wèn)題。在晚期癌癥中，由于可用的標(biāo)本數(shù)量少，就存在著是選擇基于組織的檢測(cè)還是基于血液的液體活檢問(wèn)題。

另外，他還指出，鑒于膽道癌的預(yù)后不佳，在標(biāo)準(zhǔn)化療結(jié)束后的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行癌癥基因組分析測(cè)試可能很困難。因此可以在更早的階段進(jìn)行測(cè)試。根據(jù)上野博士提出的治療算法，對(duì)于可切除的病例，應(yīng)在診斷時(shí)對(duì)活檢標(biāo)本或手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行FGFR2融合基因檢測(cè);對(duì)于不可切除的病例，應(yīng)在一線治療開(kāi)始之前或之后不久進(jìn)行檢測(cè)。如果確認(rèn)FGFR2融合基因?yàn)殛?yáng)性，應(yīng)給予培米替尼進(jìn)行二線治療。

@ FGFR基因以外相關(guān)分子靶向藥物的臨床試驗(yàn)

日本國(guó)家癌癥中心中央醫(yī)院肝膽胰醫(yī)學(xué)部/罕見(jiàn)癌癥中心的森実千種教授介紹了日本和國(guó)外的膽道癌分子靶向藥物的發(fā)展?fàn)顩r。

日本2019年批準(zhǔn) FoundationOne CDx和OncoGuide NCC OncoPanel系統(tǒng)，2021年批準(zhǔn)FoundationOne Liquid(液體)CDx為綜合癌癥基因組圖譜測(cè)試。 FoundationOne CDx被批準(zhǔn)作為培米替尼FGFR2融合基因陽(yáng)性膽道癌的輔助診斷，還可以同時(shí)檢測(cè)NTRK1/2/3融合基因，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性(MSI-H)和腫瘤基因突變水平(TMB-H)。

目前，用于MSI-H實(shí)體瘤和 TMB-H實(shí)體瘤的抗PD-1抗體帕博利珠單抗，用于NTRK1/2/3融合基因陽(yáng)性實(shí)體瘤的恩曲替尼和拉羅替尼，可以在各器官系統(tǒng)使用。日本實(shí)際臨床數(shù)據(jù)顯示，在膽道癌中，MSI-H在所有膽道癌中占比2.22%，在膽囊癌中約占1.50%(Akagi K, et al. Cancer Sci. 2021)。TMB-H的發(fā)生率則取決于TMB評(píng)分。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在膽管癌中為4%，在膽囊癌中為5%。而NTRK1/2/3融合基因在膽道癌中的陽(yáng)性率為0.75%。

膽道癌在國(guó)際癌癥基因組聯(lián)盟中被分為四個(gè)亞型(Cancer Discov. 2017)。 亞型1的特點(diǎn)是TP53和BRCA1/2突變率高，ERBB2擴(kuò)增在亞型1和2中很常見(jiàn)，亞型3的特點(diǎn)是免疫相關(guān)基因的表達(dá)，亞型4則是IDH1/2和FGFR的基因異常。 目前，針對(duì)FGFR和IDH1/2的治療藥物的開(kāi)發(fā)正在緊張進(jìn)行中。

日本也在進(jìn)行FGFR抑制劑的III期試驗(yàn)。FIGHT-302(NCT03656536)是一項(xiàng)比較培米替尼與GC化療方案作為FGFR2基因重組膽道癌一線治療的試驗(yàn);FOENIX- CCA3(NCT04093362)是比較另一種FGFR抑制劑Futibatinib與GC化療方案的試驗(yàn)。 另外還有一種新型FGFR抑制劑E7090的II期試驗(yàn)也正在經(jīng)治患者中進(jìn)行。

對(duì)于IDH抑制劑，III期ClarIDHy試驗(yàn)比較了IDH1抑制劑ivosidenib與安慰劑在有IDH1突變和治療無(wú)效的膽管癌患者中的應(yīng)用。主要終點(diǎn)PFS明顯延長(zhǎng)，中位數(shù)為2.7和1.4個(gè)月，危險(xiǎn)比為0.37(95%置信區(qū)間：0.25-0.54)，P<0.0001。OS危險(xiǎn)比為0.79(95%置信區(qū)間：0.56-1.12)。在使用等級(jí)保護(hù)結(jié)構(gòu)失效時(shí)間(RPSFT)方法調(diào)整安慰劑組的交叉情況后，結(jié)果是安慰劑組的中位OS為5.1個(gè)月，OS危險(xiǎn)比為0.49(95%置信區(qū)間：0.34-0.70)(Zhu AX, et al. JAMA Oncol. 2021)。不過(guò)ivosidenib目前在日本還沒(méi)有得到批準(zhǔn)。

對(duì)于有BRAF V600E突變的膽道癌，一項(xiàng)II期籃子試驗(yàn)(Lancet Oncol. 2020; 21(9):1234-1243)ROAR試驗(yàn)中顯示，BRAF抑制劑達(dá)拉非尼和MEK抑制劑曲美替尼聯(lián)合治療結(jié)果可喜。

此外，在SCRUM-Japan項(xiàng)目中，一項(xiàng)由研究者發(fā)起的2期HERB試驗(yàn)正在進(jìn)行。使用抗HER2抗體-藥物結(jié)合物曲妥珠單抗delxtecan(T-DXd，DS-8201a)治療HER2陽(yáng)性的膽道癌。另外，PARP抑制劑尼拉帕利的II期NIR-B試驗(yàn)也正在BRCA1/2突變膽道癌，胰腺癌等胃腸道腫瘤和腹部惡性腫瘤患者中進(jìn)行。

在講座結(jié)束后的問(wèn)答環(huán)節(jié)，有人提出了一個(gè)關(guān)于用FGFR抑制劑進(jìn)行一線治療的可能性的問(wèn)題：一項(xiàng)比較GC化療方案和FGFR抑制劑的III期試驗(yàn)正在進(jìn)行中，如果獲得陽(yáng)性結(jié)果，F(xiàn)GFR抑制劑將可能在未來(lái)作為一線治療。但篩選問(wèn)題很重要，因?yàn)镹GS檢測(cè)很耗時(shí)，使用FGFR抑制劑作為一線治療就成了問(wèn)題。 關(guān)于ClarIDHy試驗(yàn)，ivosidenib單藥效果不大，在日本，S-1用于二線治療。如果ivosidenib被批準(zhǔn)，將使用哪種治療方案，這也是一個(gè)問(wèn)題。沒(méi)有對(duì)S-1和ivosidenib進(jìn)行比較的研究，S-1不錯(cuò)， ivosidenib已經(jīng)進(jìn)行了隨機(jī)試驗(yàn)，雖然它的副作用較少，但其單藥療效有限，所以聯(lián)合治療可能會(huì)成為未來(lái)的話(huà)題。