JRS 2022 日本頂級(jí)癌癥研究機(jī)構(gòu)解析“癌癥惡液質(zhì)”

今年4月在日本京都舉行的第62屆日本呼吸學(xué)會(huì)年會(huì)上，來(lái)自日本順天堂大學(xué)，日本國(guó)立癌癥研究中心，日本靜岡癌癥中心的專(zhuān)家就目前癌癥惡液質(zhì)的現(xiàn)狀、癌癥惡液質(zhì)對(duì)免疫療法的影響、阿那莫林的使用方法、以及相關(guān)臨床試驗(yàn)的結(jié)果做了詳細(xì)的解析。我們《日本就醫(yī)網(wǎng)》對(duì)專(zhuān)家的解析內(nèi)容進(jìn)行了以下匯總和歸納，希望能夠給到大家參考。

首先我們先回顧一下“惡液質(zhì)”的基本概況。

什么是“惡液質(zhì)”？

惡液質(zhì)，也叫惡病質(zhì)，是惡性腫瘤晚期患者極度消瘦衰竭，在正常營(yíng)養(yǎng)支持下無(wú)法完全恢復(fù)，導(dǎo)致進(jìn)行性功能障礙的一種狀態(tài)。具體表現(xiàn)為極度消瘦，皮包骨頭，貧血，無(wú)力，臥床，生活不能自理，極度痛苦，全身衰竭等，可看作是由于全身許多臟器發(fā)生障礙所致的一種中毒狀態(tài)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約60%~80%的惡性腫瘤進(jìn)展期的患者會(huì)出現(xiàn)惡液質(zhì)，其中10%～25%的患者死于惡液質(zhì)。

如何判斷患者是否進(jìn)入“惡液質(zhì)”狀態(tài)？

2011年歐洲姑息治療研究協(xié)作組（EPCRC）將癌癥惡液質(zhì)分為三個(gè)階段：惡液質(zhì)前期、惡液質(zhì)期、惡液質(zhì)難治期，并提倡以下診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1. 過(guò)去6個(gè)月內(nèi)體重下降>5%；

2. BMI＜20，且體重減輕>2%；

3. 骨骼肌減少，且體重減輕>2%；（Fearon K, et al. Lancet Oncol. 2011）。

滿足以上任何一個(gè)條件即可診斷為惡液質(zhì)。

有什么藥物可以治療“惡液質(zhì)”？

2021年日本上市了首個(gè)治療癌癥惡液質(zhì)的新型口服藥物“阿那莫林”，被批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌、胃癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌的癌癥惡液質(zhì)。

此次會(huì)議上專(zhuān)家的解析內(nèi)容歸納如下幾個(gè)要點(diǎn)：

要點(diǎn)①：未經(jīng)治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，PS評(píng)分0-2的惡液質(zhì)發(fā)生率為41.5%

【TORG0912】試驗(yàn)是一項(xiàng)針對(duì)20歲或以上、ECOG PS評(píng)分 0-２、未經(jīng)治療的IV期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的前瞻性、觀察性研究。研究結(jié)果顯示，體重下降的程度與生活質(zhì)量下降、預(yù)后不良的趨勢(shì)相關(guān)（Takayama K, et al. Support Cancer 2016;24:3473-3480）。此外，7.4%的患者在未治療時(shí)即符合惡液質(zhì)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

日本順天堂大學(xué)的研究顯示，未經(jīng)治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，PS評(píng)分 0-2的惡液質(zhì)發(fā)生率為41.5%。如果納入PS評(píng)分 3-4的患者，惡液質(zhì)的發(fā)生率更高。

也就是說(shuō)，惡液質(zhì)可能在腫瘤生長(zhǎng)的早期階段即可出現(xiàn)。

*體力狀況ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

0 活動(dòng)能力完全正常，與起病前活動(dòng)能力無(wú)任何差異。

1 能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng)，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動(dòng)。

2 能自由走動(dòng)及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時(shí)間可以起床活動(dòng)。

3 生活僅能部分自理，日間一半以上時(shí)間臥床或坐輪椅。

4 臥床不起，生活不能自理。

5 死亡

要點(diǎn)②：惡液質(zhì)會(huì)降低免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的療效

在日本國(guó)立癌癥中心中央病院進(jìn)行的評(píng)估133名接受帕博利珠單抗治療的NSCLC患者治療效果的數(shù)據(jù)顯示：存在惡液質(zhì)患者的緩解率為30%，無(wú)惡液質(zhì)患者為35%，緩解率沒(méi)有明顯差異（P = 0.550）。存在惡液質(zhì)患者的中位PFS為4.2個(gè)月，無(wú)惡液質(zhì)患者為7.1個(gè)月，惡液質(zhì)患者的PFS明顯更差。總體來(lái)說(shuō)，并發(fā)惡液質(zhì)的NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）明顯較短，總生存期（OS）和客觀緩解率（ORR）較差。這表明：惡液質(zhì)會(huì)降低免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效（Miyawaki T, et al. JTO Clin Res Rep. 2020;1(2):100020）。

要點(diǎn)③：CRP（C反應(yīng)蛋白）和白蛋白水平可識(shí)別惡液質(zhì)

癌細(xì)胞在增殖時(shí)會(huì)分泌與炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子，如TNF、IL-6和IL-1。當(dāng)這些炎癥細(xì)胞因子作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，可能導(dǎo)致食欲抑制和記憶喪失；作用于脂肪時(shí)，會(huì)導(dǎo)致脂肪分解；

作用于肝臟時(shí)，會(huì)產(chǎn)生急性炎癥反應(yīng)蛋白CRP（C反應(yīng)蛋白）和SAP（血清淀粉樣P物質(zhì)），并抑制白蛋白的產(chǎn)生（Am J Clin Nutr. 2006;83(4):735-43）；作用于骨骼肌時(shí)，會(huì)抑制IGF-1介導(dǎo)的肌肉蛋白合成并促進(jìn)肌肉蛋白降解，導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量下降。

惡液質(zhì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)雖然基于體重的減輕和BMI指數(shù)的降低，但在門(mén)診中還是很難被診斷出來(lái)。通過(guò)對(duì)接受免疫治療的NSCLC患者臨床特征的對(duì)比發(fā)現(xiàn)：白蛋白<3.5g/dL的患者中，存在惡液質(zhì)的患者比例為64%，而無(wú)惡液質(zhì)患者為28%（P<0.001），差異顯著；CRP＞1mg/dL的患者中，存在惡液質(zhì)的患者比例為72%，而無(wú)惡病質(zhì)患者為41%（P<0.001）（Jo H, et al. Cancer Immunol Immunother. 2022;71（2）:387-398）。

此外，血液中的炎癥細(xì)胞因子水平顯示，惡液質(zhì)患者和非惡液質(zhì)患者的IL-1α、TNF-α和IL-6水平存在差異。因此認(rèn)為：通過(guò)觀察患者的CRP和白蛋白指標(biāo)以及體重減輕的情況，或可避免惡液質(zhì)診斷的遺漏。同時(shí)，也可作為使用阿那莫林的篩選條件。有必要對(duì)CRP上升和白蛋白水平下降的患者進(jìn)行診斷，并考慮使用阿納莫林"。

要點(diǎn)④：阿那莫林可增加瘦體重和體重，改善食欲

阿那莫林是一種胃饑餓素(ghrelin)受體激動(dòng)劑,于2021年1月在日本獲得批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤患者的癌癥惡液質(zhì)。該藥物通過(guò)刺激胃饑餓素受體，誘導(dǎo)機(jī)體釋放生長(zhǎng)激素（GH）和胰島素一號(hào)生長(zhǎng)因子（IGF-1），從而促進(jìn)肌肉質(zhì)量和體重增加。

在阿那莫林代表性臨床試驗(yàn)【ONO-7643-04】中，174名NSCLC惡液質(zhì)患者中，約60%的患者在過(guò)去6個(gè)月中體重下降了5%~10%，40%的患者體重下降了10%以上。研究結(jié)果顯示，阿那莫林治療組的瘦體重（去脂體重，包括肌肉，骨骼和內(nèi)部器官等）和體重顯著增加，食欲明顯得到改善。這里需要特別強(qiáng)調(diào)的是：在大約三周的治療后，瘦體重和體重就已經(jīng)增加。

在其他幾項(xiàng)阿那莫林試驗(yàn)，包括針對(duì)NSCLC的 2期【ONO-7643-03】試驗(yàn)、針對(duì)胃腸道癌癥的3期【ONO-7643-05】試驗(yàn)、針對(duì)NSCLC和胃腸道癌癥的3期【ONO-7643-06】試驗(yàn)、以及海外針對(duì)NSCLC的3期【HT-ANAM-301】和【HT-ANAM-302】（ROMANA 1和2試驗(yàn)）的結(jié)果均顯示：阿那莫林可以增加瘦體重和體重，且明顯改善食欲。

目前，一項(xiàng)非干預(yù)性的、前瞻性的、觀察性試驗(yàn)【NEJ050A】正在進(jìn)行，旨在評(píng)估惡液質(zhì)對(duì)未經(jīng)治療的晚期NSCLC化療的影響。并計(jì)劃未來(lái)進(jìn)行【NEJ050B】試驗(yàn)以評(píng)估生活質(zhì)量QOL.

要點(diǎn)⑤：在惡液質(zhì)早期階段引入阿那莫林非常重要

在日本國(guó)立癌癥中心進(jìn)行的抗PD-1抗體治療NSCLC患者的試驗(yàn)結(jié)果顯示，胃饑餓素水平較高的患者惡液質(zhì)發(fā)病率更高，預(yù)后較差，并且隨著惡液質(zhì)的進(jìn)展胃饑餓素水平升高。當(dāng)胃饑餓素水平過(guò)高時(shí)只使用阿那莫林可能會(huì)有困難。

日本國(guó)立癌癥中心中央醫(yī)院使用阿那莫林的NSCLC患者的治療狀況如下：截至2021年12月，47名患者接受了阿那莫林治療。腺癌病例60%，IV期病例50%，復(fù)發(fā)病例40%（Arima T, et al. JSMO 2022）。約半數(shù)食欲改善的患者之前接受過(guò)不到一次的化療，40%的晚期患者食欲得以改善，但終末期患者的食欲未得到改善。由此可見(jiàn)，在惡液質(zhì)早期階段引入阿那莫林效果更好。

要點(diǎn)⑥：盡早發(fā)現(xiàn)惡液質(zhì)并提供多學(xué)科綜合治療

癌癥惡液質(zhì)可看作是由于全身許多臟器發(fā)生障礙所致的一種中毒狀態(tài)，以全身型炎癥為背景，相關(guān)原因復(fù)雜。因此癌癥惡液質(zhì)的治療除了藥物療法，還需要營(yíng)養(yǎng)療法、運(yùn)動(dòng)療法、以及心理干預(yù)等多學(xué)科聯(lián)合治療方案的制定和開(kāi)展。

然而，什么樣的多學(xué)科治療最好尚未確定，目前臨床實(shí)踐仍然處于摸索階段，沒(méi)有具體的指導(dǎo)方針。目前的研究情況如下：

2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)惡液質(zhì)指南發(fā)布。關(guān)于藥物治療，黃體酮制劑、皮質(zhì)激素和阿那莫林已被證明可以增加食欲和體重，但證據(jù)等級(jí)和有效性都為中等。

阿那莫林【ONO-7643-06】試驗(yàn)結(jié)果顯示：約70%的患者食欲增加，約50%的患者體重增加，第9周時(shí)臨床完全緩解率CCR為25.9%，30%的患者通過(guò)24周治療后受益（Naito T, et al. Cancer 2022; 128(10):2025-2035）。利用這一試驗(yàn)終點(diǎn)，目前在美國(guó)正在進(jìn)行一項(xiàng)針對(duì)300名NSCLC患者的III期SCALA試驗(yàn)。

營(yíng)養(yǎng)治療是多學(xué)科綜合治療治療的一部分，是"最基本的干預(yù)措施"，但對(duì)于治療惡液質(zhì)證據(jù)不足。但在一項(xiàng)大型隊(duì)列研究【EFFORT】中對(duì)癌癥患者的子集分析顯示，營(yíng)養(yǎng)支持改善了住院四天以上營(yíng)養(yǎng)不良患者（506名）的30天死亡率（Bargetzi L, et al. Ann Oncol. 2021; 32（8）: 1025- 1033)，并減少了護(hù)理事件數(shù)量，提高了生活質(zhì)量。

運(yùn)動(dòng)療法證據(jù)很少。2021年對(duì)運(yùn)動(dòng)療法治療癌癥惡液質(zhì)進(jìn)行的Cochrane系統(tǒng)回顧結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)療法對(duì)瘦體重和肌肉力量的影響尚不明確，仍然需要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

【pre-MENAC】臨床前試驗(yàn)考察了結(jié)合運(yùn)動(dòng)和營(yíng)養(yǎng)的多學(xué)科綜合治療對(duì)惡液質(zhì)高危患者的作用。結(jié)果顯示，體重增加了1.29%，但肌肉質(zhì)量沒(méi)有變化，功能也沒(méi)有恢復(fù)（Sohleim TS, et al. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2017）。

在瑞士進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)胃腸腫瘤和肺癌患者在常規(guī)護(hù)理上進(jìn)行運(yùn)動(dòng)和營(yíng)養(yǎng)治療的試驗(yàn)顯示，作為試驗(yàn)主要終點(diǎn)的生活質(zhì)量沒(méi)有改善，也沒(méi)有體重增加（Uster A, et al. Clinicla Nutrition 2017）。

在日本，NEXTAC（晚期癌癥的營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)治療）項(xiàng)目自2016年以來(lái)一直在評(píng)估老年晚期NSCLC和胰腺癌的早期營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)干預(yù)的安全性和耐受性，目的是建立癌癥惡液質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)治療。該項(xiàng)目正在進(jìn)行當(dāng)中。