癌癥與免疫

免疫本來是生物從病痛中自行解脫的機制。免疫攻擊和清除進入體內的異物：病毒、細菌、癌變細胞等，機體才能保持正常。有時，無害的物質如花粉，進入體內后可能產生過敏反應;有時，免疫攻擊自體正常成分后造成自體免疫疾病。免疫是我們體內的一臺平衡器，只有它保持在動態平衡狀態時，我們的身體才可能健康。

免疫天生具有排除異己的性質，既攻擊無害物質，有時也攻擊自身，而本來應該被清除的癌細胞(對機體來說也是異物)為什么逃脫了呢?

什么是癌細胞?

正常狀態下，我們的機體會有序調節細胞的分裂和增殖。細胞本應該在固定的位置、固定的時間進行分裂、增殖，應該分裂時分裂，不該增殖使不增殖，老細胞凋亡，新細胞取而代之，新老交替往復。正因如此，我們的身體才能維持現在的狀態。

然而，當細胞受到偶然的或長期的損傷，調節細胞程序的基因變化，就會發生無視正常調節，開始無規律增殖的情況，進而破環我們的臟器(圖1)。這些不按既定規律，無限分裂、增殖的細胞被稱為“癌細胞”。這些細胞是怎么產生的呢?

癌細胞是怎么產生的?

成人體內大約由60兆個細胞組成，而他們來自于1個受精卵，這個受精卵細胞從1個分裂成2個，2個分裂成4個…形成胎兒，本是一個神奇又美麗的生命現象。

大部分有機體的生命現象都是在蛋白質的相互作用下孕育而生的，細胞分裂現象也離不開各種各樣的蛋白質，以及它們的互相作用。在微觀世界中，細胞內的一部分蛋白質加速細胞分裂，而另一部分蛋白質抑制細胞分裂，在兩部分蛋白質的相互作用、制約下達到平衡，細胞才能保持正常的分裂秩序。當這個平衡被打破時，增殖蛋白質戰勝抑制蛋白質，細胞就進入了無限增殖狀態，即細胞癌變的機制。

為什么說癌細胞是異物?

我們知道了細胞中有促使細胞增殖的“加速”蛋白質，和抑制細胞增殖的“剎車”蛋白質。加速蛋白質的設計圖(DNA)也被稱為原癌基因(或癌原基因)，剎車蛋白質的設計圖也被稱為抑癌基因。

當這些基因被紫外線或煙草傷害后，往往會發生原癌基因異常活躍，或者抑癌基因失效的狀態，它們將直接導致細胞癌變。原癌基因進一步變化，制造出促使細胞分裂的加速蛋白質，這時的原癌基因即轉化為“癌基因”。

正常機體內本來不存的癌基因，是制造癌細胞的來源物質，它們就是正常機體的異物。再加上修復基因和免疫的損壞，癌癥患者的這些物質不能被免疫清除，反而在體內越演越烈。

這就是醫學上常說的階段性癌變理論。

人類的基因中，存在一類修復錯誤基因的DNA，他們在發現基因異常時本來可以發揮作用，清除或修復原癌基因、癌基因。但是，在某種原因下修復基因出錯，同時癌變細胞沒有被免疫清除，就會發生癌癥(圖2)。

癌細胞是如何逃過免疫監視的?

本來正常的細胞發生變化制造異常蛋白質后形成癌細胞，對機體來說，會被免疫當做異物清除。T細胞、巨噬細胞和NK細胞等是主要發揮這個功能的免疫細胞，癌細胞通過掩飾，釋放干擾素等阻礙免疫細胞發揮正常功能時，免疫細胞很難向癌細胞發起攻擊。

眾所周知，胎兒在母體中不會被當作異物而受到母體免疫細胞的攻擊。胚胎細胞通過隱藏細胞表面的特有物質(與母體細胞不同的物質)，或者釋放出影響免疫細胞功能的物質，從而躲避了母體免疫細胞的攻擊。

狡猾的癌細胞會模仿胚胎細胞的生存方法，一樣可以躲避免疫攻擊。癌細胞制造的蛋白質和病毒一樣，具有與正常自體細胞不同的面孔(癌抗原)，當這個面孔在癌細胞表面時，免疫細胞就會識別它，對癌細胞發起攻擊。但是癌細胞為了自身的生存，將特殊的面孔隱藏在細胞膜內，就可以躲避免疫監視;有的癌細胞會釋放干擾免疫細胞正常工作的物質，也能躲避免疫細胞的攻擊(圖3)。

這種現象被稱為免疫逃逸。醫學界也正在開發遏制免疫逃逸的治療方法。比如抗PD1抗體藥物在發揮作用時可以解除免疫逃逸的通路，從而使免疫細胞發揮正常的作用;再比如人工制作的樹突細胞疫苗，可以打開識別癌抗原其他通路，促使CTL細胞攻擊癌細胞，等等。

免疫可以一刀斬斷癌癥嗎?

對于機體來說，癌細胞是異物，本來應該被免疫清除。但是狡猾的癌細胞可以逃脫免疫監視并抑制免疫。那么，免疫的力量能否排除癌細胞呢?當T細胞等免疫細胞因為機體的衰老，或者被癌細胞削弱了力量時，如果能人為增強免疫細胞的活力，還是有可能清除癌細胞的。為此，人們開發了許多新的治療方法。

比如給T細胞添加使之活躍的細胞因子，重新喚醒T細胞的活力，同時清除抑制性T細胞的數量，然后注射到機體內的αβ?T細胞療法。再比如獲取患者的癌細胞，從癌細胞中提取刺激免疫細胞增加活力的物質，再加工細胞的LAK療法。還有，向癌細胞注射正常基因片段，替換其他損壞了的基因，癌細胞讀取新的設計圖后而釋放出活化物質，可以再次喚醒免疫細胞的戰斗力。這就是癌癥的免疫基因治療，日本也在開發這樣的治療方法。

人類還沒有完全解析癌細胞的免疫逃逸機制，這些嘗試不一定能完全清除癌細胞，但是能為患者提供更多的機會治療癌癥。隨著科學和醫學的發展，將來解析的越多，治療方法就越多。

One word to know a clinical medicine exploration of Immunity

▲ 免疫檢查點抑制劑療法(抗PD1抗體藥物等)

解除某個或某幾個免疫抑制路徑，釋放機體現有的免疫能力攻擊癌細胞。

▲ αβ?T細胞療法

體外培養增加T細胞活性，減少抑制性T細胞，注射回體內攻擊癌細胞。

▲ DC疫苗療法

靶向增加免疫細胞識別癌細胞的能力，注射多抗原樹突細胞疫苗后活化CTL細胞攻擊癌細胞。

▲ NK細胞療法

體外活化自然殺傷細胞，注射回體內攻擊癌細胞。

▲ γδ?T細胞療法

體外培養增加T細胞的活性，配合雙膦酸鹽緩解骨轉移。

▲ CAR-T和TCR-T細胞療法

體外人工修改T細胞蛋白質，增強抗原遞呈能力，注射回體內攻擊癌細胞。

▲ 癌癥基因療法

通過蛋白質媒介將正確的基因帶入癌細胞內，替換錯誤的基因，抑制癌細胞增殖。

細胞的種類