日本申請(qǐng)上市全球首個(gè)CLDN18.2靶向藥物

6月9日，日本制藥公司安斯泰來(lái)(Astellas Pharma)宣布，已向日本厚生勞動(dòng)省提交了CLDN18.2單抗zolbetuximab的新藥申請(qǐng)，用于一線(xiàn)治療CLDN18.2陽(yáng)性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處(G/GEJ)腺癌。

如果獲批，zolbetuximab將成為全球首個(gè)獲批的CLDN18.2靶向治療藥物。

關(guān)于安斯泰來(lái)

安斯泰來(lái)制藥集團(tuán)(Astellas Pharma Inc.，TYO：4503)是一家總部位于日本東京的研發(fā)型制藥企業(yè)，在全球范圍內(nèi)研發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)品。由原來(lái)日本的山之內(nèi)制藥株式會(huì)社與藤澤制藥株式會(huì)社在2005年4月合并而成。

關(guān)于CLDN18.2

CLDN18.2是一種在正常胃細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的跨膜蛋白，是控制細(xì)胞間分子流動(dòng)的上皮和內(nèi)皮緊密連接的主要成分。CLDN18.2屬于CLDNs家族成員，屬于CLDNs18的亞型，它是一種CD20樣分化的蛋白，盡管在正常組織中表達(dá)高度受限，在多種原發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中往往出現(xiàn)異常高表達(dá)。

CLDN18.2最初被發(fā)現(xiàn)能持續(xù)、穩(wěn)定地高表達(dá)于多種胃癌組織，但隨后研究表明，其也能在乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、頭頸癌、支氣管癌以及非小細(xì)胞肺癌等多種原發(fā)惡性腫瘤中異常激活和過(guò)度表達(dá)，尤其好發(fā)于消化系統(tǒng)惡性腫瘤，包括胃癌(70%)，胰腺癌(50%)，食管癌(30%)等。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前在研的CLDN18.2接近上百種，藥品涉及單抗、雙抗、ADC和CAR T細(xì)胞療法。

關(guān)于Zolbetuximab

Zolbetuximab是Ganymed(安斯泰來(lái)子公司)自主研發(fā)的一種靶向claudin 18.2(CLDN18.2)的first-in-class單克隆抗體，可特異性識(shí)別并結(jié)合CLDN 18.2。臨床前研究表明，zolbetuximab通過(guò)激活兩種不同的免疫系統(tǒng)途徑(抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性和補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞毒性)誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。是首個(gè)在三期研究中取得陽(yáng)性結(jié)果的靶向CLDN18.2胃癌藥物。

此次新藥申請(qǐng)是基于3期SPOTLIGHT和GLOW臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

SPOTLIGHT研究

SPOTLIGHT研究是一項(xiàng)全球、多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)， 主要研究終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)總生存期(OS)均實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著提升 。結(jié)果顯示，zolbetuximab與mFOLFOX6的聯(lián)合用藥組，與安慰劑聯(lián)合mFOLFOX6組相比，在無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)方面都實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著提升。

相比于安慰劑+mFOLFOX6組，zolbetuximab與mFOLFOX6聯(lián)合用藥將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了24.9%(P=0.0066)，兩組中位PFS(mPFS)分別為10.61個(gè)月和8.67個(gè)月。

GLOW研究

GLOW研究是一個(gè)全球多中心臨床研究，共18個(gè)國(guó)家、地區(qū)，166家醫(yī)院參加了這項(xiàng)重要的研究。在此項(xiàng)臨床研究中，與安慰劑聯(lián)合CAPOX組相比，Zolbetuximab與CAPOX的聯(lián)合用藥組在無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)方面實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著提升。可延長(zhǎng)1.4個(gè)月PFS、2.2個(gè)月OS。此外，zolbetuximab組和安慰劑組的客觀緩解率(ORR)分別為53.8%和48.8%;兩組的嚴(yán)重不良事件(TEAE)發(fā)生率也相近。

具體而言，相比于安慰劑聯(lián)合CAPOX組，Zolbetuximab與CAPOX聯(lián)合用藥將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了31.3%(HR=0.687;P=0.0007)，達(dá)到GLOW研究的主要終點(diǎn)。治療組和安慰劑組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為8.21個(gè)月(95%CI：7.46–8.84)，和6.80個(gè)月(95%CI：6.14–8.08)。

該研究還顯示在關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面，Zolbetuximab與CAPOX聯(lián)合用藥顯著延長(zhǎng)了總生存期(OS)，將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了22.9%(HR=0.771;P=0.0118)。治療組和安慰劑組的中位總生存期分別為14.39個(gè)月(95%CI：12.29-16.49)和12.16個(gè)月(95%CI：10.28-13.67)。

研究中關(guān)于治療期間嚴(yán)重不良事件(TEAE)方面，兩組的發(fā)生率相近(Zolbetuximab治療組與安慰劑組分別為47.2%對(duì)49.8%)，且與以往研究一致。在GLOW研究期間，Zolbetuximab治療組與安慰劑組最常見(jiàn)的治療期間嚴(yán)重不良事件分別是惡心(68.5%對(duì)50.2%)、嘔吐(66.1%對(duì)30.9%)和食欲下降(41.3%對(duì)33.7%)。