日本如何精準治療肝癌
肝癌的藥物治療進步很大，手術治療、介入治療等多學科治療如何使患者最大獲益，不僅是肝癌專家們的課題，也是患者朋友們的選擇難題。我們常收到到期望赴日本治療肝癌的咨詢，絕大多數(shù)患者是因為國內(nèi)治療后效果不理想的，而經(jīng)過治療后日本的肝癌專家則很難接手繼續(xù)治療，因為不同國家的治療策略不同，甚至專家們的理念不同。
借最新一屆日本消化外科年會(2023年7月)日本一流專家們的學術演講內(nèi)容，我們試著歸納一下“肝癌藥物治療+外科治療的策略和發(fā)展”，分享給大家參考。
1、Vp3/4肝癌：肝切除術、阿特珠單抗+貝伐單抗、樂伐替尼的療效
日本神戶大學肝膽胰外科的小松昇平博士報告了他所在機構(gòu)關于“Vp3/4肝細胞癌的多學科治療”的結(jié)果。
Vp3/4：肝門靜脈癌栓3/4級
2021版《肝癌臨床診療指南》明確了脈管侵犯的兩種治療方法：手術切除和藥物治療。而在2017版中，記載治療方式是栓塞、手術切除、動脈灌注、分子靶向藥物。可以這么說，原本混亂的治療思路已經(jīng)被整合到了這兩種方式上。然而，在BCLC分期系統(tǒng)中，對Vp3/4患者只推薦全身化療。小松博士表示，Vp3/4患者的預后在不治療的情況下為2-4個月，在索拉非尼的SHARP試驗和Asia-Pacific試驗中為3-4個月。而肝切除手術后，該數(shù)據(jù)為9-20個月。
為此，小松博士分析了阿特珠單抗+貝伐單抗、樂伐替尼治療Vp3/4患者的結(jié)果。研究對象為2000~2019年期間接受肝切除術的100名受試者，以及2018~2022年期間接受藥物治療(阿特珠單抗+貝伐珠單抗、侖伐替尼)的26名受試者。肝切除組中，80%以上為多發(fā)，42例行根治性切除，58例行減瘤切除，18例發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移。
肝切除組的中位總生存期(MST)為14.5個月，3年總生存期(OS)率為16.8%，與既往沒有顯著差異。Vp3(37例)和Vp4(63例)之間的MST沒有顯著差異，根治性切除和減瘤性切除之間也沒有差異。預后因素分析中未發(fā)現(xiàn)明顯因素。由此，小松博士得出其所在機構(gòu)的研究結(jié)論：Vp3/4患者手術后的中位總生存期為15個月左右，且生存期不受任何其他因素的影響。但這些數(shù)據(jù)仍局限于一定(術后復發(fā)，索拉菲尼是唯一的藥物療法)背景之下。
藥物治療組的26名患者中，16名多發(fā)。16人接受阿特珠單抗+貝伐單抗治療，10人接受樂伐替尼治療。根據(jù)mRECIST的評價標準，阿特珠單抗+貝伐單抗的緩解率為50.0%，樂伐替尼為37.5%;如果根據(jù)RECIST標準，緩解率分別37.5%和25.0%。與所有患者的緩解率相比，Vp3/4患者的緩解率有更好的趨勢。26名患者的MST為9.8個月，1年OS為42%，阿特珠單抗+貝伐單抗的MST為15個月，1年OS為59%;樂伐替尼的MST為9.8個月，1年OS為22%。在接受阿特珠單抗+貝伐珠單抗治療的16名患者中，5名獲得完全緩解(CR)，并且在沒有藥物治療的情況下未復發(fā)。在其他3名患者也觀察到了腫瘤縮小。
1名80多歲，Vp4/T3N0M0,接受過局部治療的患者因不想手術，我們對他進行了阿特珠單抗+貝伐單抗的藥物治療。雖然CT上顯示腫瘤沒有變化，但腫瘤標志物升高。原本是考慮局部治療的，建議進行手術切除。但是患者家屬最終選擇了質(zhì)子治療。結(jié)果，腫瘤標志物完全恢復正常，在沒有進行藥物治療的情況下，患者在20個月后仍然保持CR。
在IMbrave 150 研究中，阿特珠單抗+貝伐單抗的MST為19.2個月(ASCO GI 2021)，亞分析中Vp4的MST為7.6個月(ASCO 2021)。基于這項研究，小松博士表示，將阿特珠單抗+貝伐單抗與局部治療相結(jié)合可能會進一步延長OS，并有望實現(xiàn)“無藥控制”。
2、如何根據(jù)藥物特性采用聯(lián)合治療
日本東京醫(yī)科齒科大學研究生院肝膽胰外科赤星徑一教授以《晚期肝細胞癌手術與藥物治療的最佳聯(lián)合治療策略的研究》為題，報告了阿特珠單抗+貝伐單抗，或者樂伐替尼與手術聯(lián)合治療的有效性和安全性的檢查結(jié)果。
日本東京醫(yī)科齒科大學研究生院肝膽胰外科赤星徑一教授以《晚期肝細胞癌手術與藥物治療的最佳聯(lián)合治療策略的研究》為題，報告了阿特珠單抗+貝伐單抗，或者樂伐替尼與手術聯(lián)合治療的有效性和安全性的檢查結(jié)果。
關于樂伐替尼的研究是在患有晚期肝癌(BCLC B/C)、未接受過全身系統(tǒng)治療、保留肝功能、且PS 0-1的患者中進行的。15名患者中，73%有非病毒性肝病，7名BCLC-B，8名BCLC-C，12名初發(fā)，3名復發(fā)。復發(fā)的既往治療為經(jīng)動脈化療栓塞(TACE)，射頻消融(RFA) + TACE ，以及肝切除術各1人。樂伐替尼的緩解率為33.3%，全部為部分緩解(PR)。蜘蛛圖(也叫雷達圖,一種用于可視化多變量數(shù)據(jù)的圖表)表明：樂伐替尼的效果在開始給藥后1-3個月左右顯現(xiàn)。腫瘤標志物分析中，基于mRECIST評價標準，AFP與抗腫瘤功效相關聯(lián)，但PIVKA-II并未顯示關聯(lián)。
在接受樂伐替尼治療后，15名患者中有8人(53.3%)進行了手術。多發(fā)性肝癌，BCLC-B的7名患者中，3人(43%)接受了手術并實現(xiàn)了R0切除。未能手術切除的原因為腫瘤增大2例，肝功能障礙1例，其他疾病1例。在4名可切除的BCLC-C患者中，3名(75%)接受手術并實現(xiàn)R0切除。無法切除的4名患者(3名肝外轉(zhuǎn)移，1名Vv3)中，2名(50%)接受了手術，均為R2切除。
接受手術的8名患者接受樂伐替尼治療的中位時間為BCLC-B患者69天，BCLC-C患者210天。從停藥到手術的中位時間為12.5天(范圍6-28天)。術后沒有發(fā)生嚴重并發(fā)癥或死亡，中位住院時間為17天。與未接受藥物治療的患者相比，接受手術的患者預后較好，但復發(fā)率較高。基于這些結(jié)果，大約一半的BCLC-B/C可以在樂伐替尼用藥之后安全地進行切除手術。
接下來，對40名患者進行了阿特珠單抗+貝伐單抗的研究分析。19名BCLC-B患者和21名BCLC-C患者的43%接受一線阿特珠單抗+貝伐單抗治療，57%接受二線及以上治療。療效到達CR的5%，PR的21%，有效率為26%。有1名患者成功轉(zhuǎn)化為手術治療。這位患者為巨型肝癌且單發(fā)，同時伴有肝硬化。BCLC分級A，因肝功能不足而放棄了手術治療。給予樂伐替尼后未見效果，之后進行了3次TACE治療，然后還聯(lián)用了索拉非尼。再后來，阿特珠單抗上市后又調(diào)整為阿特珠單抗+貝伐單抗。給藥9個療程后，PIVKA-II下降，腫瘤縮小并達到PR。PIVKA-II恢復正常后，根據(jù)患者意愿進行了肝切除術。雖然是R0切除，但術后總膽紅素升高，住院了121天后肝功能恢復了正常。病理上已經(jīng)到達了CR，術后2年未復發(fā)。
阿特珠單抗+貝伐單抗在患者中起效的時間段不同，部分患者起效在半年以后。根據(jù)經(jīng)驗，術后肝功能相關并發(fā)癥的發(fā)生率可能會增加。而“在我看來”，對于有可能進行序貫根治性手術的病例，例如技術上可以切除但術后復發(fā)風險較高的病例，可以考慮先進行樂伐替尼治療，在2-3個月后進行手術。而對于不太可能轉(zhuǎn)化到手術的病例，如肝外病變、Vp4/Vv3以及多發(fā)病例，考慮先行使用阿特珠單抗+貝伐單抗，然后在4-6個月后進行手術。但這未來還需要多機構(gòu)仔細核實。
3、臨界可切除/不可切除：聯(lián)合治療的療效
日本九州大學研究生院胃腸綜合外科教授伊藤心二博士報告了樂伐替尼、阿特珠單抗+貝伐單抗聯(lián)合肝切除的結(jié)果，題為《外科手術對藥物治療后晚期肝細胞癌的影響》。
在對樂伐替尼治療患者的回顧性分析中，伊藤博士的研究小組報告稱，手術病例(12 名)比非手術患者(43 名患者)預后更好(Itoh et al. Int J Clin Oncol. 2022;27(11):1725-1732)。這與BCLC-B 或BCLC-C亞組的趨勢類似。樂伐替尼治療后接受手術的 12 名患者復發(fā)率較高，只有 3 名患者(25%)沒有復發(fā)。為此，“最終的命題將是序貫治療中的手術治療應該在什么時間點介入的問題。”
關于化療后接受肝切除的臨界可切除(BR)或不可切除患者的分析結(jié)果。BR定義為腫瘤在4個以上，脈管侵犯(MVI：Vp3/4或Vv3)。在12名患者中，8名為BR(5名多發(fā)，3名脈管侵犯)，4名無法切除。BR患者中接受樂伐替尼治療的7名，1名接受阿特珠單抗+貝伐單抗治療，3名不可切除患者先接受阿特珠單抗+貝伐單抗治療，然后進行切除，1名患者接受樂伐替尼的單藥治療。
在樂伐替尼治療后切除腫瘤的8名患者中，根據(jù)RECIST4標準有4人被評估為PR。如果根據(jù)mRECIST標準則有6人為PR。在復發(fā)的3名患者中，腫瘤標志物呈U型，即給藥后先下降，但隨后又上升。不過，最近又有1人復發(fā)。該患者的腫瘤直徑為7cm，有5個病灶，在樂伐替尼治療兩個月后切除，腫瘤標志物趨勢正常，但在第11個月復發(fā)。伊藤教授認為："在BCLC-B病例中，可以考慮進行手術以及術前治療的方式。事實上，在沒有復發(fā)的患者中，1名BCLC-B，腫瘤直徑14cm、有4個病灶的患者在接受了樂伐替尼和TACE治療后，腫瘤標志物下降，進行了手術后13個月沒有復發(fā)。TACE也可能也起了一些作用。
4名患者在阿特珠單抗+貝伐單抗治療7-30個療程后接受了肝切除術。按照RECIST標準，3名患者為PR，1名患者為CR;按照mRECIST標準，2名患者為PR，1名患者為CR。4名患者中有2名腫瘤標志物恢復正常，2名“凸”型下降，4名患者中有1名復發(fā)。1名腫瘤直徑為14cm并有肺轉(zhuǎn)移的患者在接受阿特珠單抗+貝伐單抗治療4個月后，腫瘤標志物恢復正常，腫瘤縮小至 10厘米，肺轉(zhuǎn)移灶消失(Fukunaga et al. Clin J Gastroenterol. 2023;16:224-228)。在接受了肝切除術后20個月來沒有復發(fā)，但發(fā)生了腸炎。因此需要注意阿特珠單抗+貝伐單抗用藥的手術后并發(fā)癥。
對于接受肝切除術患者的分析表明，切除前先接受全身治療的患者(12人)OS 比先進行手術的患者更長。關于哪種藥物更好，伊藤博士等人的研究提示，當PET-CT FDG積累越高時，癌細胞中PD-L1蛋白表達率也越高，阿特珠單抗+貝伐單抗的緩解率也越高(Itoh et al. Hepatol Commun 2021;5:1278-89)。因此，對于FDG高攝取的患者，考慮使用阿特珠單抗+貝伐珠單抗的治療策略。
綜上所述，藥物治療后進行手術可能會改善晚期肝細胞癌的預后，降低腫瘤標志物。他還表示，樂伐替尼和阿特珠單抗+貝伐單抗作為肝切除術的聯(lián)合治療很有用。可以期待使用阿特珠單抗+貝伐單抗以縮小腫瘤。
4、如何將藥物治療和局部治療相結(jié)合
對于雙側(cè)多發(fā)(最大直徑3 cm，4個)肝細胞癌(BCLC-B)應選擇哪種治療作為一線治療的問題，小松昇平博士認為：“如果技術上可以切除的話，首先進行手術”。IMbrave050試驗研究了阿特珠單抗+貝伐單抗對高復發(fā)風險肝細胞癌患者的輔助治療，顯示出良好的結(jié)果(AACR 2023)。
對于Vp4的一線治療方法，大多數(shù)與會者的意見是阿特珠單抗+貝伐單抗。有研究者指出，在阿特珠單抗+貝伐單抗的IMbrave150試驗的亞組分析中，Vp4病例的中位OS為7.6個月。赤星博士表示，單純切除術后復發(fā)風險很高，藥物治療與手術相結(jié)合的思路很重要，先從阿特珠單抗+貝伐單抗開始治療，然后進行手術，如果輔助治療獲批的話反之亦然。對于Vp4合并靜脈瘤的情況，有與會者提出了STRIDE方案(曲美木單抗+度伐利尤單抗)和粒子線治療。另外還有人認為，此種情況不能使用貝伐單抗。因樂伐替尼的REFLECT試驗中Vp4未納入治療標準，所以樂伐單抗也不適合。但動脈灌注是有良好治療成績的選擇。
對于Vv3(下腔靜脈)病例的一線治療也被眾多與會者推薦為“阿特珠單抗+貝伐單抗”。當被問及先使用阿特珠單抗+貝伐單抗，再進行肝切除術時切除時機的問題時，最多的意見是“一旦技術上可行馬上”，其次是“腫瘤標志物或腫瘤直徑逆轉(zhuǎn)后”和“腫瘤標志物正常化后(AFP/PIVKA)”，以及“影像檢查確認血流量減少后”等意見。當被問及不可切除的肝細胞癌通過藥物治療獲得mRECIST CR的治療時，許多與會者回答說，“如果技術上可以切除，那就切除”和“藥物治療直至PD”。然而，由于RECIST評估標準與mRECIST(腫瘤壞死標準)之間存在差異，因此有觀點認為手術指征應由RECIST而不是mRECIST確定。
基于這些結(jié)果，大會主持人表示，治療策略因治療機構(gòu)而異，大家一致認為藥物治療和手術治療必須相結(jié)合。但對于如何結(jié)合的問題尚存在爭議。未來還需要積極地進行多中心研究。
5、如何定義和治療“臨界可切除”
根據(jù)2021版《肝癌臨床診療指南》，在沒有肝外轉(zhuǎn)移和脈管侵犯的情況下，推薦手術切除和全身治療。因為沒有任何證據(jù)，沒有提及聯(lián)合治療。日本國立國際醫(yī)療研究中心的國土典宏教授表示：手術切除和全身治療的結(jié)合預計對術后輔助療法或新輔助治療、或不可切除疾的轉(zhuǎn)化有效。然而，不可切除的定義存在爭議。對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，治療策略可以分為可切除、不可切除、以及介于兩者之間的不可最佳切除。"即使是技術上不可切除的病例，也有可能轉(zhuǎn)陰，因為結(jié)直腸癌的化療方法很給力。
根據(jù)2021版《肝癌臨床診療指南》，在沒有肝外轉(zhuǎn)移和脈管侵犯的情況下，推薦手術切除和全身治療。因為沒有任何證據(jù)，沒有提及聯(lián)合治療。日本國立國際醫(yī)療研究中心的國土典宏教授表示：手術切除和全身治療的結(jié)合預計對術后輔助療法或新輔助治療、或不可切除疾的轉(zhuǎn)化有效。然而，不可切除的定義存在爭議。對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，治療策略可以分為可切除、不可切除、以及介于兩者之間的不可最佳切除。"即使是技術上不可切除的病例，也有可能轉(zhuǎn)陰，因為結(jié)直腸癌的化療方法很給力。
研究樂伐替尼作為肝癌的新輔助治療的LENS-HCC試驗納入了技術上無法切除的患者和可切除但預后不良(腫瘤學上不可切除)的MVI(肝癌微血管侵犯)或肝外轉(zhuǎn)移患者。結(jié)果顯示，60%的患者可以進行R0切除，并且能夠進行肝切除的患者預后良好(Tada et al. ASCO GI 2022)。目前，RACB試驗正在研究阿特珠單抗+貝伐單抗的新輔助治療。入選標準與LENS研究相同，不可切除標準包括肝內(nèi)血管侵犯、伴隨肝外轉(zhuǎn)移、兩者兼有、肉眼可見殘留腫瘤(無法治愈但具有治療意義的手術切除)、發(fā)生異時性肝外轉(zhuǎn)移。每三周給予兩個療程的阿特珠單抗+貝伐單抗后，如果判斷腫瘤可切除則進行手術切除，之后使用單藥阿特朱單抗。如果判斷無法手術，則繼續(xù)使用阿特珠單抗+貝伐單抗2個療程，再判斷腫瘤是否可以切除。主要終點是無進展生存期，次要終點包括緩解率、OS、手術切除率和肉眼根治性切除率。
關于臨界可切除，胰腺癌已經(jīng)有了相當多的共識，但對于肝癌已經(jīng)爭論了好幾年。關于“臨界可切除”一詞是否合適一直存在爭議，國土博士認為有必要重新定義。日本肝癌研究學會和日本肝膽胰外科學會目前正在進行討論。日本肝膽胰外科協(xié)會將進行問卷調(diào)查，根據(jù)調(diào)查結(jié)果和最近的證據(jù)，在網(wǎng)上召開專家小組會議，有可能在一年內(nèi)或今年內(nèi)提出一些建議。
綜上所述，隨著藥物治療的進步，手術切除聯(lián)合藥物治療等多學科治療受到關注。今后還需要通過臨床試驗和大數(shù)據(jù)分析來檢驗最佳組合，未來將可能針對每一位患者進行個體化治療。