日本如何看待局部晚期胃癌的新輔助化療（NAC）《二》

第 77 屆日本胃腸外科學(xué)會(huì)共識(shí)會(huì)議上愛(ài)知縣癌癥中心藥物治療科的Kei Muro博士以《dMMR/MSI-H 胃癌圍手術(shù)期化療的挑戰(zhàn)和未來(lái)展望》為題，介紹了ICI治療MSI-H胃癌的可能性。

TCGA(按基因劃分)將胃癌分為四個(gè)亞型(EBV、MSI、CIN、GS)，MSI亞型表達(dá)PD-L1和PD-L2，提示對(duì)癌癥免疫治療高度敏感。原發(fā)于幽門(mén)區(qū)域的胃癌MSI-H頻率高于食管胃結(jié)合部的 (Liu et al. Cancer Cell 2018)。

一項(xiàng)囊括4項(xiàng)試驗(yàn)，對(duì)NAC或輔助治療的薈萃分析評(píng)估了MSI狀態(tài)與治療效果。4項(xiàng)試驗(yàn)包括MAGIC、ITACA-S、ARTIST 和 CLASSIC ，這些數(shù)據(jù)中接受化療+手術(shù)的有1,101例，只接受手術(shù)的有455例(僅存在于MAGIC 和 CLASSIC試驗(yàn)中，Pietrantonio et al. J Clin Oncol. 2019)。對(duì)比這些患者的組織分型發(fā)現(xiàn)，比起彌散型胃癌，腸型胃癌患者中MSI-high的比率更高。

分析表明，MSI-H患者的無(wú)病生存期(DFS)和生存期(OS)優(yōu)于MSI-low和MSS(微衛(wèi)星穩(wěn)定)的患者。通過(guò)治療，MSI-low/MSS患者中化療組的DFS優(yōu)于單純手術(shù)組。然而，在MSI-H患者中，單獨(dú)手術(shù)組反而DFS更好。OS也顯示出相同趨勢(shì)，即MSI-H患者在化療+手術(shù)的預(yù)后表現(xiàn)比單獨(dú)手術(shù)差。在MAGIC試驗(yàn)中，MSI-H患者化療組的生存率低于單獨(dú)手術(shù)組。CLASSIC 試驗(yàn)還表明，MSI-H患者術(shù)后追加化療與單獨(dú)手術(shù)相比沒(méi)有任何益處。基于上述研究成果可以看出：在包括亞洲人在內(nèi)的國(guó)際RCT報(bào)告和薈萃分析中，MSI-H的Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者單獨(dú)手術(shù)的效果非常好，而圍手術(shù)期治療(包括 NAC和術(shù)后輔助治療)對(duì)他們是有害的或者至少?zèng)]有獲益。

另一方面，作為“回顧性但非常有價(jià)值的日本試驗(yàn)數(shù)據(jù)”引入的S-1輔助治療卻使MSI-H患者受益了。在大阪的5家醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受術(shù)后S-1單獨(dú)輔助治療的209例Ⅱ期胃癌患者中，對(duì)184例進(jìn)行了微衛(wèi)星穩(wěn)定性分析。發(fā)現(xiàn)了 24例(13%)MSI-H患者和160名MSS患者。通過(guò)傾向評(píng)分匹配進(jìn)行的生存分析顯示，與MSS患者相比，MSI-H患者的OS和RFS較好，MSI-H患者的5年OS>85%，5年RFS>80%(Kawakami et al. JGCA 2022)。從上述可知，對(duì)于Ⅱ期MSI-H胃癌患者，雖然根治性胃切除術(shù)后單獨(dú)使用 S-1 的術(shù)后輔助治療效果優(yōu)于MSS患者，但沒(méi)有單獨(dú)手術(shù)的數(shù)據(jù)，還無(wú)法得出最終結(jié)論。

對(duì)高 MSI 胃癌術(shù)前 ICI 治療發(fā)展的展望

將ICI用于圍手術(shù)期治療已顯示出可喜的成果。法國(guó)的Ⅱ期GERCOR NEONIPIGA 試驗(yàn)研究了32例dMMR和MSI-H胃癌即食管胃結(jié)合部腺癌進(jìn)行了抗 PD-1 抗體納武單抗和抗CTLA-4 抗體依匹單抗的NAC治療。術(shù)前給予納武利尤單抗 6 個(gè)周期(3個(gè)月)，術(shù)后給予納武利尤單抗 9 個(gè)周期(9 個(gè)月)的治療。主要研究重點(diǎn)pCR為 59%、EFS和OS出色，不良反應(yīng)很少(Andre et al. ASCO-GI 2022, #244)。

另有研究顯示，對(duì)于轉(zhuǎn)移性胃癌，MSI-high胃癌患者在接受化療 (FOLFOX) 后的預(yù)后比非MSI-H患者差;在接受 ICI 治療時(shí)，高TMB的患者(在 MSI 高患者中很常見(jiàn))比低 TMB的患者更具生存優(yōu)勢(shì)(Janjigian YY, et al. Cancer Discovery 2018)。

在KEYNOTE-062試驗(yàn)中，無(wú)論CPS分?jǐn)?shù)，MSI-H患者單獨(dú)給予抗PD-1抗體pembrolizumab治療能延長(zhǎng)生存時(shí)間，但他們單獨(dú)使用ICI和ICI+化療之間的療效無(wú)差異，單獨(dú)使用pembrolizumab的OS風(fēng)險(xiǎn)比更好。 在CheckMate 649試驗(yàn)中，MSI-H患者用納武利尤單抗+化療對(duì)比單獨(dú)化療，前者獲得更好的生存預(yù)后。有意思的是”納武單抗+伊匹木單抗“的療效比”納武單抗+化療“的更好，有效率為70% vs 55%，與化療相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)分別下降72%和62%。

基于以上成果，WJOG13320G試驗(yàn)正在針對(duì)無(wú)法切除的胃癌進(jìn)行一項(xiàng)觀察性篩選研究，之后又開(kāi)始了納武單抗+低劑量伊匹單抗的NO LIMIT試驗(yàn)。

綜上所述，ICI單藥或雙藥聯(lián)合治療對(duì)MSI-H的轉(zhuǎn)移性胃癌很有前景。MSI狀態(tài)是一個(gè)重要的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，胃及食管胃結(jié)合部癌盡早檢查MSI非常有意義。

FLOT在胃癌圍手術(shù)期治療中的可行性

關(guān)于圍手術(shù)期使用FLOT方案治療胃及食管腺癌的一點(diǎn)點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)。

日本癌癥研究中心的東病院(千葉縣)正在開(kāi)展該治療方法的研究。醫(yī)生們對(duì)局部晚期胃癌進(jìn)行內(nèi)窺鏡和CT檢查，有一個(gè)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)還負(fù)責(zé)評(píng)估是否需要其他追加檢查以幫助主治醫(yī)生確定治療策略。HER2、MMR和PD-L1對(duì)于藥物治療和篩選臨床受試者至關(guān)重要，他們要在一周內(nèi)完成這些檢查結(jié)果。對(duì)T4a以上或淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者他們會(huì)考慮術(shù)前化療，是否真正實(shí)施取決于MMR等標(biāo)志物，患者器官功能、并發(fā)癥情況，以及患者偏好和家庭成員的支持。

在 2020年1月~2022年5月期間接受他們治療的184名T4a以上或淋巴結(jié)陽(yáng)性患者中，有75%接受了新輔助治療，其中55人參加了臨床試驗(yàn)，62人接受了FLOT方案化療，22人接受了 FOLFOX或SOX等雙藥化療。接受FLOT治療的患者比例正在逐年增加，目前接受雙藥化療的患者變少了。另有 25% 的患者由于體能狀態(tài)差 (PS)、器官功能差、或因認(rèn)知障礙、患者偏好等直接手術(shù)。48例接受FLOT新輔助治療的患者中位年齡70 歲，比 FLOT4 試驗(yàn)的 62 歲偏大。T4患者占45%，8%進(jìn)入了FLOT4試驗(yàn)，淋巴結(jié)陽(yáng)性90%，F(xiàn)LOT4的淋巴結(jié)陽(yáng)性為78%。

在治療過(guò)程中首次治療給予藥物減量的有23%，但FLOT4試驗(yàn)入組患者未給予首次治療減量的處理。70歲以下的患者按100%的劑量開(kāi)始治療。他們?cè)诘诙芷诘腇LOT治療中對(duì)58%的患者實(shí)施了藥物劑量調(diào)整，而FLOT4 受試者只有19%在第二周期調(diào)整了劑量，開(kāi)始階段有25%的患者使用了G-CSF，在整個(gè)療程中77%的患者使用了G-CSF制劑。現(xiàn)在他們?cè)诔跗谥委煏r(shí)就對(duì)對(duì)所有患者使用 G-CSF。

術(shù)前FLOT新輔助化療的48名患者有37名(77%)完成了 4 個(gè)周期，這一比例略低于FLOT4試驗(yàn)中的 90%。在未完成FLOT的11人中有 4 人因過(guò)程中被影像診斷判定為不合格而終止FLOT，這4人中的3人為MSI-H，他們接受了抗PD-1抗體治療。42 名患者(88%)在FLOT治療后接受了手術(shù)，41名(85%)為R0切除，R0切除率與 FLOT4 試驗(yàn)的數(shù)據(jù)一致。術(shù)后輔助化療使用FLOT的占60%，22人(46%)完成了四個(gè)周期，也與 FLOT4 試驗(yàn)的完成率相似。

經(jīng)FLOT治療，3級(jí)以上中性粒細(xì)胞減少的不良事件高達(dá)52%，與FLOT4試驗(yàn)中的51%無(wú)臨床差異。許多患者的藥物劑量被減少，當(dāng)發(fā)生中性粒細(xì)胞減少時(shí)，下調(diào)藥物劑量而不是延遲注射時(shí)間，他們認(rèn)為這些患者的劑量強(qiáng)度與FLOT4試驗(yàn)并無(wú)顯著差異。其中8%的患者發(fā)生了”發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥“，而這些患者最初均未接受預(yù)防性G-CSF注射。

在經(jīng)過(guò)FLOT治療后接受手術(shù)的42名患者中，36名 (86%) 接受了腹腔鏡或機(jī)器人輔助微創(chuàng)手術(shù)。NAC后 ypT0-1 為 29%，ypN0 為 33%，整體效果比過(guò)去的直接手術(shù)方式約提高了30%。20%的患者在 NAC 后殘留腫瘤細(xì)胞≤10%(主要病理反應(yīng)，MPR)，pCR率為10%。在 FLOT4 試驗(yàn)中，MPR為37%，pCR率為16%，非試驗(yàn)組接受FLOT的患者療效低于FLOT4試驗(yàn)組患者，但這種差異可能是由于更高的T分期和更多的T4患者所導(dǎo)致。

在對(duì)FLOT沒(méi)有反應(yīng)的4名患者中，3名MSI-H，這些患者接受了派姆單抗治療后接受手術(shù)，從而也獲得了治愈性切除，但pCR率為0。

其他值得關(guān)注的NAC試驗(yàn)

這是一項(xiàng)正在進(jìn)行的圍手術(shù)期研究FLOT+ICI治療的Ⅱ期試驗(yàn)DANTE，其中包括新輔助治療，共有295名受試者，均為可切除的胃癌和食管胃結(jié)合部癌患者，對(duì)比FLOT的術(shù)前和術(shù)后，F(xiàn)LOT聯(lián)合抗 PD-L1抗體atezolizumab。迄今為止，F(xiàn)LOT+atezolizumab 組(ASCO 2022，#4003)已經(jīng)顯示了更高的pCR率，并且這一成果有望轉(zhuǎn)化為更佳的PFS和OS優(yōu)勢(shì)。

KEYNOTE-585研究將派姆單抗追加到FP/XP或FLOT用于圍手術(shù)期治療。MATTERHORN試驗(yàn)將 durvalumab追加到FLOT，ATTRACTION-5試驗(yàn)將nivolumab追加到S-1/CapeOX用于輔助治療。它們均在實(shí)驗(yàn)中。

關(guān)于療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物，最近的一份報(bào)告分析了派姆單抗在KEYNOTE-061試驗(yàn)中的基因表達(dá)特征，發(fā)現(xiàn) mMDSC(骨髓來(lái)源的免疫抑制細(xì)胞)和血管生成相關(guān)基因的高表達(dá)與ICI的療效不佳相關(guān)(Shitara et al. AACR 2022, 2140)。CheckMate 649 試驗(yàn)也獲得了類(lèi)似的結(jié)果，與血管生成相關(guān)的基因的較高表達(dá)與nivolumab療效不佳相關(guān)(Lei et al. AACR 2022, CT023)。這些數(shù)據(jù)支持lenvatinib的試驗(yàn)結(jié)果。樂(lè)伐替尼是一種酪氨酸激酶受體抑制劑，靶向VEGFR、FGFR、PDGFRα、KIT和RET。名為EPOC1706的Ⅱ期試驗(yàn)，樂(lè)伐替尼聯(lián)合派姆單抗作為一線或二線治療時(shí)藥物反應(yīng)率為69%，疾病控制率 (DCR)為 100%。事后的生物標(biāo)志物分析證實(shí)了聯(lián)合治療后CD206 陽(yáng)性巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg)的減少。

基于這些結(jié)果，正在開(kāi)展多中心的全球性研究LEAP-015，研究對(duì)比lenvatinib+pembrolizumab一線化療12 周，以及l(fā)envatinib+pembrolizumab的維持治療與化療 (XELOX/FOLFOX)的效果。樂(lè)伐替尼和派姆單抗作為新輔助治療的Ⅱ期試驗(yàn)EPOC2001也在計(jì)劃之中。基于 DANTE 試驗(yàn)的鼓舞，LEAP-015修改了試驗(yàn)，將FLOT、lenvatinib、pembrolizumab分別用于術(shù)前和術(shù)后，以研究不同組合下的治療成績(jī)。

對(duì)于 HER2 陽(yáng)性疾病的圍手術(shù)期治療，德國(guó)的Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn)PETRARCA將FLOT+曲妥珠單抗、帕妥珠單抗與單獨(dú)的FLOT進(jìn)行比較。主要終點(diǎn)pCR率在聯(lián)合組中分別提高了35%和12%，且聯(lián)合組的DFS也傾向更好(HR比 0.576，p = 0.14)。然而，由于JACOB試驗(yàn)研究不可切除的晚期胃癌/GEJ 癌，帕妥珠單抗未對(duì)化療+曲妥珠單抗治療起到追加療效作用，而放棄了Ⅲ期試驗(yàn)。

另一方面，T-DXd 在既往治療的 HER2 陽(yáng)性晚期胃癌中的反應(yīng)率高于化療，在 DESTINY-Gastric 01 試驗(yàn)中確認(rèn)的反應(yīng)率為 43%。因此，Shitara 博士等人正在開(kāi)展 EPOC2003 試驗(yàn)，用 T-DXd 進(jìn)行新輔助治療。主要終點(diǎn)預(yù)計(jì)為 MPR、HER2 陽(yáng)性隊(duì)列中的 23-27 名患者和 HER2-low 隊(duì)列中的 10 名患者，近 20 名患者已經(jīng)開(kāi)始治療。