科學家發現DC與NK細胞有助于PD-1免疫治療的成功應答

我們知道腫瘤中存在的多種類型免疫細胞可以讓“PD-1檢查點抑制劑”的免疫治療更加有效。最新的研究發現，腫瘤組織中如果發現NK細胞(自然殺傷細胞-綠色)和SDCs(刺激性樹突狀細胞-紫色)，針對此腫瘤的免疫治療可能更加有效。

2018年6月25日，美國加州大學舊金山分校(UCSF)研究團隊在《自然醫學》雜志上發表的一項最新研究顯示，科學家們發現了癌癥患者的一個關鍵生物學通路，該通路可以引發免疫系統對檢查點抑制劑治療的成功應答。

正常情況下，T細胞中有一個內置的“剎車”系統，可以避免其攻擊自身健康組織，但腫瘤細胞也能夠激活T細胞中的"剎車"系統，來逃避免疫細胞的追殺;那么為了抑制腫瘤細胞，檢查點抑制劑可以切斷這些“剎車”，并重新“喚醒”免疫系統發起攻擊。數據顯示：有大約20%-40%的黑色素瘤患者，以及少數的其他癌癥患者可以通過針對檢查點抑制劑的治療來成功清除癌細胞。

通常我們期望的最好結果是：“喚醒”的T細胞能夠在體內持續巡視，并防范癌細胞卷土重來。但事實上，大多數患者的免疫治療，哪怕是移除了T細胞的“剎車”系統，都不能使其喚醒，T細胞仍然處于休眠狀態，任由癌癥在體內肆虐，導致免疫治療不能達到預期效果。

科學家們認為，問題的關鍵可能在于我們需要更加深入地了解腫瘤組織周圍的免疫細胞群，比如DC細胞(樹突狀細胞)可將T細胞引導至靶點，或者是機體第一時間做出免疫反應的NK細胞(自然殺傷細胞)可以在T細胞到達之前檢測并殺死癌細胞。Krummel博士是UCSF Helen Diller家族綜合癌癥中心的病理學教授，也是其中一個重要免疫療法的共同發明人。

“如果你想讓T細胞攻擊癌細胞，是否會考慮到也許T細胞有一個好拍檔呢?"Krummel博士提問到。“但在免疫系統中，我們事實上并不知道誰是好的，抑或是壞的拍檔。所以我們就開始系統地分析腫瘤，并測試其所有的細胞類型”。

2014年，Krummel的實驗室在小鼠腫瘤中發現了一種特殊類型的樹突狀細胞，該細胞似乎在刺激T細胞發揮抗癌作用方面十分關鍵，實驗室人員把這種細胞稱為“刺激性樹突狀細胞(SDCs)”。研究人員發現，在沒有SDCs的小鼠腫瘤中，T細胞不能有效地對檢查點抑制劑免疫療法產生應答，而且具有較低SDCs水平的腫瘤患者往往也預后較差。

由Kevin Barry博士領導的這項最新研究中，Krummel博士的研究團隊通過癌癥基因組圖譜(TCGA)公開的黑色素瘤基因組學數據以及UCSF臨床數據中心的組織樣本研究，首次證明：黑色素瘤中的SDCs細胞數目與患者免疫治療的預期應答、患者總體生存率等密切相關，與之前小鼠模型中觀察到的研究結果一致。

為了解釋為什么部分患者可以比其他患者攜帶更多的SCDs，研究人員將腫瘤組織拆分為細胞組成，并在腫瘤基因表達層面尋找高表達SCDs患者的不同之處。結果發現：被稱為FLT3LG的特異性免疫信號蛋白或細胞因子的表達與患者攜帶SDCs的數量密切相關。

進一步的小鼠動物試驗，以及人體臨床研究顯示：FLT3LG由另一類稱為NK細胞(自然殺傷細胞)的免疫細胞所表達。腫瘤小鼠的動物試驗表明：NK細胞與SDCs有關，并直接決定了腫瘤組織中SDCs表達的數量。

Krummel 博士說：“我們很早以前就知道NK細胞(自然殺傷細胞)可以直接殺死癌細胞，就像他的名字一樣。但更為有趣的是，我們在這里還發現NK細胞的能力并不僅僅是簡單的消除威脅，它甚至還可以與其他的免疫細胞進行溝通交流。我們能夠直接地看到NK細胞的活動路徑，它會非常謹慎且選擇性地將細胞因子傳遞給SDCs。"

根據以上發現，研究人員得出了一個假設：激活的NK細胞在患者腫瘤中能夠募集SDCs，使患者對免疫治療產生更強烈的應答。為了驗證這一假說，研究人員分析了臨床數據中心提供的人體腫瘤樣本中的NK細胞，發現NK細胞與患者的SDCs增量、PD-1免疫治療的長期效應、總體生存率等指標存在關聯。

“這是一個非常令人振奮的發現，目前已經有一些基于NK細胞這個免疫治療新靶點的臨床試驗在開展當中，”Barry說，“一旦我們可以成功提高腫瘤患者體內的NK細胞數量，那么就有望改善患者的SDCs水平，并使得患者對當前的免疫治療做出更好的應答。”