帕金森病起源于腸道，切斷神經(jīng)可阻止傳入大腦

近年來，越來越多的證據(jù)表明腸道和帕金森病之間存在關(guān)聯(lián)。近日，美國約翰•霍普金斯大學(xué)的醫(yī)學(xué)研究人員表示，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了帕金森病起源于腸道細(xì)胞并將身體神經(jīng)元傳遞到大腦的新證據(jù)。

帕金森病是繼阿爾茨海默病之后第二常見不可治愈的神經(jīng)退行性疾病，其特征是大腦細(xì)胞中錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的(α-synuclein，α-突觸核蛋白)聚積。越來越多的蛋白質(zhì)開始聚集在一起時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)組織死亡，留下大片的“死腦物質(zhì)”——路易小體(Lewy Bodies)。隨著腦細(xì)胞的死亡，它們會(huì)損害一個(gè)人的活動(dòng)、思考或調(diào)節(jié)情緒的能力。

“這些研究結(jié)果進(jìn)一步證明了腸道在帕金森病中的作用，并為我們提供了一個(gè)新的、更精確的模型，用于測試能夠預(yù)防或阻止帕金森病進(jìn)展的治療方法，” 約翰•霍普金斯大學(xué)細(xì)胞工程研究所所長、神經(jīng)學(xué)教授Ted Dawson博士說道。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Neuron》雜志上。

早在2003年，德國神經(jīng)解剖學(xué)家HeikoBraak就發(fā)現(xiàn)，在死后的帕金森病患者的樣本中，錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白也出現(xiàn)在控制腸道的神經(jīng)系統(tǒng)中(腸神經(jīng)系統(tǒng))。因?yàn)榕两鹕』颊咴诔霈F(xiàn)帕金森癥特征性運(yùn)動(dòng)障礙之前很久就會(huì)出現(xiàn)便秘等胃腸道疾病。Braak當(dāng)時(shí)假設(shè)，帕金森癥可能起源于腸道。

但是有個(gè)一問題是，腸道神經(jīng)系統(tǒng)中的這些α-突觸核蛋白沉積物是否與大腦中發(fā)現(xiàn)的相同?

帕金森病致病在小鼠體內(nèi)的傳播途徑。圖片來源：Ted Dawson

為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，在最新的研究中，Ted Dawson博士和他的同事HanseokKo博士等將實(shí)驗(yàn)室中合成的錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白注入數(shù)十只健康小鼠的腸道中，并對(duì)注射后1個(gè)月、3個(gè)月、7個(gè)月和10個(gè)月的小鼠腦組織進(jìn)行取樣和分析。在為期10個(gè)月的實(shí)驗(yàn)過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白開始在迷走神經(jīng)與腸道相連的地方積聚，并繼續(xù)擴(kuò)散到大腦。

研究人員隨后切除了一組小鼠的迷走神經(jīng)，并將錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白注入其內(nèi)臟。經(jīng)過7個(gè)月的觀察，研究人員發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)斷裂的小鼠沒有發(fā)現(xiàn)細(xì)胞死亡的跡象。Dawson表示，切斷的神經(jīng)似乎可以阻止錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)的進(jìn)展。

右圖為α-突觸核蛋白注入小鼠腸道后的DAT掃描，左圖為對(duì)照組。圖片來源：Ted Dawson

科學(xué)家們評(píng)估了三組小鼠的行為：實(shí)驗(yàn)組I為注射錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白的小鼠，實(shí)驗(yàn)組II為注射錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白但切斷迷走神經(jīng)的小鼠，以及對(duì)照組(沒有注射錯(cuò)誤蛋白和保留完整迷走神經(jīng)的小鼠)。

研究人員首先觀察小鼠在籠子里筑巢的情況——這是精細(xì)運(yùn)動(dòng)靈活性的測試，而人類的帕金森病通常會(huì)影響這種靈活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組I使用的材料遠(yuǎn)少于對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組II，它們的巢更小更亂。Ko在一份聲明中表示，與人類的帕金森病癥狀類似，隨著疾病的發(fā)展，小鼠的精細(xì)運(yùn)動(dòng)控制能力也在惡化。

在另一項(xiàng)測試中，研究人員通過觀察小鼠對(duì)新環(huán)境的反應(yīng)來測試它們的焦慮程度。研究人員將這些小鼠放在一個(gè)大型的開放式盒子里，攝像機(jī)可以跟蹤它們的行動(dòng)。結(jié)果顯示，健康的小鼠很好奇，會(huì)花時(shí)間研究新環(huán)境的每個(gè)部分。然而，受認(rèn)知衰退影響的小鼠更加焦慮，導(dǎo)致它們更可能停留在盒子的邊緣。具體來說，對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組II小鼠，在20到30分鐘的時(shí)間內(nèi)探索盒子的中心。

另一方面，實(shí)驗(yàn)組I小鼠在探測盒子中心的時(shí)間不到5分鐘，并且主要在邊界附近移動(dòng)。這表明，接受α-突觸核蛋白并具有完整迷走神經(jīng)的小鼠更加焦慮，這種癥狀與帕金森氏癥一致。

總的來說，這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白可以沿著迷走神經(jīng)從小腸傳播到大腦，阻斷這種傳播途徑可能是預(yù)防帕金森病的關(guān)鍵。Dawson說，“這是該領(lǐng)域令人興奮的發(fā)現(xiàn)，并為疾病的早期干預(yù)提供了一個(gè)線索。”接下來，研究人員計(jì)劃探索迷走神經(jīng)的哪些部分允許錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)“爬”到大腦，并研究阻止它的潛在機(jī)制。

參考資料：

[1] New research shows Parkinson's disease origins in the gut

[2] New evidence of a link between Parkinson's disease and the gut could inspire treatments