KL-6指標(biāo)與間質(zhì)性肺炎的診斷意義

間質(zhì)性肺疾病(ILD)是以彌漫性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化為基本病理表現(xiàn)，以活動(dòng)性呼吸困難、影像學(xué)提示彌漫性浸潤(rùn)陰影、限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)的不同種類疾病群構(gòu)成的臨床-病理實(shí)體的總稱。

近年來，隨著醫(yī)學(xué)各種檢查技術(shù)的不斷發(fā)展，尤其是肺部影像學(xué)如高分辨CT在臨床中的廣泛應(yīng)用，提高了ILD患者早期診斷準(zhǔn)確率，但I(xiàn)LD治療并未取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，部分患者的預(yù)后差，死亡率高。

早期診斷和治療可改善患者預(yù)后，故目前除臨床已用于ILD診斷的肺CT、肺功能、血?dú)夥治觥⒅夤茜R及肺活檢等手段外，與ILD疾病發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有關(guān)的血清學(xué)檢測(cè)亦成為研究熱點(diǎn)，其中涎液化糖鏈抗原-6(KL-6)被認(rèn)為是比較有前景的血清學(xué)指標(biāo)，目前較多研究認(rèn)為KL-6與ILD病變的發(fā)生、進(jìn)展、藥物療效及預(yù)后均有明顯相關(guān)性。

日本就醫(yī)網(wǎng)的小編在臨床一線的工作中獲知，目前在日本已經(jīng)確立KL-6了診斷間質(zhì)性肺炎的臨床醫(yī)學(xué)意義，使用KL-6指標(biāo)診斷間質(zhì)性肺炎已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用。

什么是KL-6

KL-6是5000kDa以上的MUC黏蛋白中的一種糖類蛋白，在肺部，主要由Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生。在間質(zhì)性肺炎中Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞障礙反應(yīng)為血清KL-6上升。KL-6是特發(fā)性肺纖維癥，過敏性肺炎，特発性間質(zhì)性肺炎、結(jié)節(jié)病，膠原病相關(guān)間質(zhì)性肺炎等疾病的活動(dòng)性評(píng)估標(biāo)志物。

KL-6與SP-A、SP-D的指標(biāo)差異

(1)敏感度和特異度

間質(zhì)性肺炎的血清標(biāo)志物，除了KL-6之外還有SP-A、SP-D、MCP-1。而在間質(zhì)性肺炎中KL-6的敏感度(94%)和特異度(96%)最高。

(2)指標(biāo)上升時(shí)間

通常，間質(zhì)性肺炎的惡化初期SP-D上升，稍后KL-6上升。當(dāng)投放激素奏效后，SP-D、KL-6順次降低。根據(jù)日本大冢制藥的報(bào)告，間質(zhì)性肺炎在急性惡化后的第10天KL-6達(dá)到峰值。血清KL-6標(biāo)志物升高的時(shí)間先后順序和機(jī)理上，與分子量、生理環(huán)境有關(guān)。(日本呼吸學(xué)會(huì) 2001;39(4):p298-302)

(3)與胸部CT所見的關(guān)系

KL-6與磨玻璃影的肺野面積占比(5層掃描測(cè)算)相關(guān)，與肺纖維化病灶(牽引性支氣管擴(kuò)張區(qū)域的數(shù)量)的關(guān)系更緊密。(Respir Med. 2010 Jan;104(1):127-33)

SP-A、SP-D與磨玻璃影所見的肺泡炎的程度相關(guān)，而與纖維化病灶的蜂窩肺的相關(guān)性很低。 (Am J RespirCrit Care Med 2000;162: 1109-1114)

KL-6指標(biāo)與預(yù)后不良

特發(fā)性肺纖維癥27例，KL-6在1000U/ml以上和以下的對(duì)照中，超過1000U/ml的預(yù)后不良。以1000U/ml為基線，生存期中位數(shù)KL-6高值組為18個(gè)月，低值組為36個(gè)月。(Respirology. 2006;11:164-168)

ARDS(急性呼吸窘迫綜合征)生存案例與死亡案例對(duì)比中，死亡案例全病程KL-6為高值。(EurRespir J. 2004;23(1):142-5)

目前較多研究均發(fā)現(xiàn)KL-6與ILD的病變程度具有一定相關(guān)性，并預(yù)示其與ILD疾病轉(zhuǎn)歸有關(guān)。Hamai等同時(shí)檢測(cè)ILD患者基質(zhì)金屬蛋白酶-7 (MMP-7)、趨化因子配體18、KL-6、SP-A和SP-D，結(jié)果顯示血清KL-6和MMP-7水平升高與ILD患者不良預(yù)后明顯相關(guān)，且兩者聯(lián)合檢測(cè)可提高對(duì)疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。Sokai等的研究結(jié)果同樣顯示了KL-6對(duì)ILD疾病轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)價(jià)值，該研究隨診76例ILD患者6個(gè)月血清KL-6水平，KL-6升高與患者血?dú)夥治鲋杏昧Ψ位盍堪俜直燃癈O彌散量百分比顯著相關(guān)，且其升高是患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Yokoyama等發(fā)現(xiàn)血清KL-6≥1000 U/ml的IPF患者平均生存期明顯低于KL-6<1000 U/ml的IPF患者(分別為18個(gè)月和36個(gè)月)，提示KL-6可作為預(yù)測(cè)IPF患者預(yù)后的血清標(biāo)志物，KL-6水平越高則預(yù)后越差。

除間質(zhì)性肺炎外的KL-6升高

肺泡蛋白沉積癥、孢子蟲肺炎、彌漫性全細(xì)支氣管炎的KL-6呈上升狀態(tài)。特別需要注意，肺腺癌、乳腺癌、胰腺癌等腺癌，肺鱗癌中也有KL-6上升的現(xiàn)象，請(qǐng)注意惡性腫瘤合并間質(zhì)性肺炎的KL-6釋義。

547例的健康人與患者對(duì)照中，KL-6陽性率(500U/ml為基線)占比分別為：健康者0.5%，膠原病1.6%，肺炎3.1%，肺氣腫2.4%，支氣管擴(kuò)張10.7%，肺結(jié)核23.7%;間質(zhì)性肺炎的KL-6陽性率分別為：特發(fā)性間質(zhì)性肺炎95.0%，過敏性肺炎89.7%，膠原病相關(guān)間質(zhì)性肺炎58.6%。(日本臨床與研究 1998;11:164-168)

PD1的使用與KL-6的檢測(cè)意義

目前在癌癥治療方面，PD1抗體成為了患者的新希望，而間質(zhì)性肺炎是一項(xiàng)可能致死的免疫毒性反應(yīng)。在給腫瘤患者注射免疫檢查點(diǎn)抑制劑前、中、后，使用KL-6等血清指標(biāo)作為檢測(cè)方法，我國急需制定規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)。而日本于2015年開始，為準(zhǔn)備注射PD1抗體的腫瘤患者評(píng)估可能引發(fā)肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，使用血清KL-6、影像等檢測(cè)方法為臨床醫(yī)生提供更完善的預(yù)測(cè)、監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

總結(jié)

基于大量KL-6與ILD相關(guān)性的研究，目前認(rèn)為血清KL-6升高可協(xié)助ILD早期診斷、反映病變的程度及轉(zhuǎn)歸;特別是對(duì)于CTD患者，血清KL-6檢測(cè)可用于鑒別是否合并ILD,因肺部細(xì)菌感染患者一般KL-6并不高，故同時(shí)可以和肺部感染相鑒別。雖然目前有關(guān)KL-6在疾病中的作用機(jī)制尚不十分明確，且除ILD外，其升高還見于多種其他疾病，但由于KL-6檢測(cè)具有快速、簡(jiǎn)易經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)性及無創(chuàng)等特點(diǎn)，優(yōu)于高分辨肺CT、肺泡灌洗及肺活檢等經(jīng)典的方法，臨床中血清及BALF的KL-6水平檢測(cè)將有望成為ILD的新型標(biāo)志物。