哈佛大學科學家發現刪除PTPN2基因可增強T細胞的抗癌效果

殺傷性T細胞圍繞癌細胞

免疫系統必須在對抗感染或者癌細胞的戰斗中之間取得精妙的平衡，同時限制其活性，以避免無意中攻擊人體的健康組織和器官。

這種平衡是通過校準免疫應答的調節基因來實現的。如果校準失敗，則免疫系統可能無法抵御癌癥或引起自身免疫性疾病。

近期由哈佛大學醫學院的布拉瓦特尼克研究所的科學家發現，破壞關鍵的免疫調節劑(一種稱為PTPN2的基因)可以增強對抗腫瘤的免疫力，并能夠在動物模型中清除癌癥。

研究小組的發現發表在9月16日的《自然免疫學》上

具體來說，這項工作表明：從患有癌癥的小鼠免疫系統中刪除該基因會刺激一種稱為T殺傷細胞的抗癌及抗感染的免疫細胞的產生。

在這項實驗中，從小鼠免疫系統刪除PTPN2基因可消除結腸癌細胞。在另一種方法中，與PD-1檢查點阻斷相結合的方法成功地消除了四分之一患有這種癌癥的小鼠中特別具有侵略性和抗藥性的黑色素瘤。

研究人員說，他們的發現可以為針對這種特定免疫調節劑的療法設計并提供參考，以增強人體的抗腫瘤反應，但是在動物模型和人類臨床試驗中仍需要對該方法進行進一步測試。

哈佛醫學院醫學院免疫學系主任ArleneSharpe說：“鑒于PTPN2在控制抗腫瘤免疫信號方面的作用，它是癌癥免疫治療的一個特別誘人的靶標。我們對發現的結果感到鼓舞，小鼠和人類的免疫系統之間有著至關重要的相似性，這使我們希望這種策略最終可以轉化為人類，但是還有很多工作要做。”

研究人員補充說，這些最新發現與2000年代中期進行的動物研究的早期結果相呼應，最終導致了開發出稱為檢查點封鎖抑制劑的一類免疫療法。這些療法現在在臨床上定期用于治療各種癌癥，包括黑色素瘤，非小細胞肺癌和結直腸癌。Sharpe教授與其合作者，哈佛醫學院附屬丹娜法伯癌癥研究所的醫學教授GordonFreeman及其人一起進行了一些關鍵性工作，這些工作為檢查點阻斷療法奠定了基礎。

該項研究的第一作者，夏普實驗室免疫學研究員馬丁·拉弗勒爾(MartinLaFleur)說：“我們希望新發現可以被用于開發基于細胞的癌癥療法和增強當前檢查點阻斷療法的PTPN2小分子抑制劑。”

研究人員將注意力集中在PTPN2基因上，因為先前的研究表明，從小鼠的免疫系統中消除該基因會引發病毒感染動物的強大免疫反應。較早的研究表明，刪除PTPN2基因有力地促進了T殺傷細胞的產生，T殺傷細胞是人體適應性免疫系統的一部分，對抵御病毒和細菌入侵者以及進行腫瘤監視至關重要。較早的研究確定了PTPN2在病毒誘導的T細胞功能障礙中的作用。更重要的是，研究指出PTPN2缺失是幫助免疫細胞克服癌癥引起的功能障礙(一種稱為T細胞衰竭)的可能方法。

在當前研究中，第一輪實驗表明PTPN2通過降低祖T細胞變為殺傷性T細胞(也稱為細胞毒性T細胞)的頻率來削弱免疫力。在這些實驗中，在病毒感染的情況下，刪除PTPN2可誘導產生更強大的T殺傷細胞。進一步的分析表明，PTPN2通過干擾T殺傷細胞感知被稱為干擾素α的免疫信號化學物質發送的求救信號的能力，從而減弱了病毒存在下的免疫反應，這種信號通常是由病毒和癌細胞觸發的。該遇險信號有三件事：

第一，它警告鄰近的細胞正在蔓延。

第二，它激活抗原呈遞細胞，之所以這么稱呼，是因為它們的功能是捕獲入侵的癌細胞碎片，并將其呈遞給T殺傷細胞進行破壞。

第三，它有助于促進祖T細胞向T殺傷細胞的分化。實驗還揭示了PTPN2通過改變由于遇險信號而激活的下游信號分子來抑制T細胞對干擾素的反應。

作為其免疫功能的一部分，干擾素α還促進祖T細胞向T殺傷細胞的轉化，因此研究人員想知道從免疫細胞中刪除PTPN2是否也可以增強對干擾素的反應，從而刺激T殺傷細胞的成熟。實際上，實驗表明刪除PTPN2會刺激更多的祖T細胞成為T殺傷細胞。但是消除PTPN2的作用遠不止于此，它不僅提高了T細胞的成熟率，而且提高了其適應性和抗癌能力。具體來說，這些細胞產生大量的顆粒酶B，一種釋放到靶細胞中的蛋白，迫使它們自我破壞。“缺乏PTPN2的小鼠T細胞在殺死腫瘤方面表現得更好。”LaFleur說。

在一組患有結腸癌的小鼠中刪除PTPN2，可使所有動物無腫瘤，這種方法與PD-1檢查點阻斷療法相結合，在一組患有侵略性的黑色素瘤的動物中也顯示出了希望。確實，PTPN2缺失與PD-1檢查點封鎖治療相結合可在四分之一患有這種黑色素瘤的動物中清除腫瘤細胞，并減慢了腫瘤的生長，相比之下，僅接受PD-1檢查點治療的小鼠未完全清除腫瘤細胞。

研究結果表明：這些發現共同確定了癌癥治療的有希望的新靶標。

基于PTPN2的療法的設計可以通過兩種方式進行。第一種方法涉及從患者中分離免疫細胞并通過刪除PTPN2，然后將其重新輸入體內來優化其抗腫瘤能力。第二種方法可能是開發選擇性阻斷PTPN2活性的化合物。科學家們說，后一種策略可以單獨使用，也可以與檢查站阻斷療法結合使用。

LaFleur說：“鑒定并優先處理可同時提高免疫系統對腫瘤反應能力，并使腫瘤更容易受到免疫攻擊的治療靶標，可以得到更有效的治療。”