PD-1、PD-L1抗體藥物引起的腫瘤超進(jìn)展現(xiàn)象

腫瘤治療領(lǐng)域，臨床觀察到使用抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體后部分患者病情急速惡化，即短時(shí)間內(nèi)腫瘤迅速增大，生存期縮短，俗稱“腫瘤的超進(jìn)展”，正式名稱為“HPD：Hyperprogressive disease”。臨床醫(yī)生認(rèn)為這種現(xiàn)象在任何腫瘤中都有發(fā)生或可能發(fā)生，使用細(xì)胞程序死亡受體的免疫檢查點(diǎn)抑制劑患者中發(fā)生率約10%，而同為ICI類藥物的CTLA-4抗體卻很少發(fā)生HPD。

HPD的機(jī)制

那么，HPD的發(fā)生機(jī)制如何?目前并不十分了解。來(lái)自美國(guó)的一項(xiàng)研究觀察到，超進(jìn)展可能與MDM2/4基因擴(kuò)增，EGFR驅(qū)動(dòng)基因突變、DNMT3A基因突變有關(guān)。使用PD-1抗體藥物后，經(jīng)過(guò)對(duì)比發(fā)生超進(jìn)展和未發(fā)生超進(jìn)展的患者數(shù)據(jù)，多數(shù)發(fā)生超進(jìn)展的患者(不是所有)存在上述基因變化。日本的研究認(rèn)為，HPD患者在使用PD-1抗體藥物后腫瘤浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞免疫亢進(jìn)，促進(jìn)了病灶癌細(xì)胞的迅速增殖。

日本呼吸內(nèi)科醫(yī)學(xué)會(huì)認(rèn)為，非小細(xì)胞肺癌使用PD-1、PD-L1抗體藥物后發(fā)生HPD的比例高于其他腫瘤，應(yīng)引起廣泛注意。同時(shí)，如何預(yù)測(cè)NSCLC患者使用ICI后是否發(fā)生HPD，給出了暫時(shí)性建議。通過(guò)末梢血液檢查免疫細(xì)胞亞群指標(biāo)可以作為標(biāo)志物，這些標(biāo)志物與預(yù)測(cè)超進(jìn)展的發(fā)生以及低生存率有關(guān)。即CD8陽(yáng)性T細(xì)胞中較多存在CCR7陰性和CD45RA陰性的T細(xì)胞，以及表現(xiàn)為PD-1陽(yáng)性且CD8陽(yáng)性T細(xì)胞中TIGIT陽(yáng)性較多的。

有限的HPD經(jīng)驗(yàn)

非小細(xì)胞肺癌的經(jīng)驗(yàn)

最著名的是2018年9月6日刊載于《JAMA Oncology》上的一篇回顧性研究。研究者使用腫瘤增大速度(TGK)，腫瘤增大率(TGR)，治療結(jié)束的時(shí)間(TTF)來(lái)定義HPD。以治療前和治療中測(cè)量的TGR未基線，經(jīng)單藥治療后腫瘤比基準(zhǔn)值增大50%以上的判定為HPD。該研究囊括了法國(guó)多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)，從2011年8月4日-2017年4月5日，統(tǒng)計(jì)了使用多廠商的PD-1抗體、PD-L1抗體藥物(O藥、K藥、A藥、T藥)治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者，單藥ICI治療群406人，單藥化療群59人。經(jīng)ICI治療發(fā)生HPD的占13.8%，經(jīng)單藥化療發(fā)生HPD的占5.1%。經(jīng)ICI治療后發(fā)生HPD患者中發(fā)生2個(gè)病灶以上轉(zhuǎn)移的占62.5%，從ICI治療開(kāi)始6周內(nèi)發(fā)生HPD的生存期中位數(shù)為3.4個(gè)月，單藥化療的生存期中位數(shù)為6.2個(gè)月。換算ICI治療后6周內(nèi)腫瘤迅速增大的死亡風(fēng)險(xiǎn)，增加了118%。

日本的一項(xiàng)研究，調(diào)查了2014年4月~2017年11月的263名接受ICI治療的非小細(xì)胞肺癌患者，發(fā)生HPD的患者生存期與法國(guó)的研究趨勢(shì)相同，且HPD發(fā)生率高達(dá)20.9%。該研究結(jié)果發(fā)表在日本呼吸內(nèi)科學(xué)會(huì)的一份參考文件中。

胃癌治療的經(jīng)驗(yàn)

來(lái)自日本國(guó)立癌癥研究中央病院消化道內(nèi)科的報(bào)告，項(xiàng)目編號(hào)ATTRACTION-2。研究對(duì)象為經(jīng)過(guò)2線標(biāo)準(zhǔn)治療后的晚期胃癌患者，對(duì)比Opdivo與伊利替康的治療效果。O藥組34人，伊利替康組66人。同樣以TGR指標(biāo)作為基線，HPD定義為治療后TGR增大2倍的患者。經(jīng)治療后，發(fā)生HPD的O藥組為29.4%，伊利替康組13.5%;發(fā)生HPD患者，O藥組無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)中位數(shù)1.4個(gè)月，伊利替康組2.2個(gè)月。未發(fā)生HPD的有效率對(duì)比，腫瘤縮小PR=O藥組5.9%，伊利替康組6.1%;腫瘤穩(wěn)定SD=O藥組32.4%，伊利替康組28.8%;腫瘤進(jìn)展PD=O藥組61.8%，伊利替康組65.2%。無(wú)進(jìn)展生存期O藥組強(qiáng)于伊利替康組。最后，研究者總結(jié)道：發(fā)生HPD的預(yù)后不良。(我認(rèn)為該試驗(yàn)在患者選擇上存在重大瑕疵，選擇的終末期患者，無(wú)論是療效還是腫瘤進(jìn)展程度，本身都很不樂(lè)觀，因此該試驗(yàn)的負(fù)面結(jié)論會(huì)拉低全病程的評(píng)估。)

HPD案例討論

關(guān)于HPD的臨床特征，日本消化道腫瘤治療論壇進(jìn)行了一次多名專科醫(yī)生的案例討論。討論有4名臨床骨干醫(yī)生參加：

國(guó)立醫(yī)療機(jī)構(gòu)九州病院牧山醫(yī)生(血液、腫瘤內(nèi)科)

國(guó)立癌癥研究中央病院加藤醫(yī)生(消化內(nèi)科)

愛(ài)知縣癌癥中心中央病院門脅醫(yī)生(藥物療法部)

圣瑪麗安娜醫(yī)科大學(xué)砂川醫(yī)生(臨床腫瘤學(xué))

【患者信息】

43歲男性晚期胃癌患者

X年10月因惡心、嘔吐和腹部癥狀就診，1個(gè)月后診斷為胃癌。腫瘤已經(jīng)發(fā)生腹膜種植。狀態(tài)PS1。

HER2陰性，行腹腔內(nèi)IP化療，用藥方案mFOLFOX6+Paclitaxel(紫杉醇)。獲得病情控制SD。

X年+1年4個(gè)月后病情進(jìn)展，改用Paclitaxel+Ramucirumab(雷莫盧單抗)方案。

X年+2年5個(gè)月時(shí)CT復(fù)查SD。

X年+2年7個(gè)月時(shí)腫瘤進(jìn)展，中等量腹水。隨即開(kāi)始Nivolumab(O藥)治療。

用藥1周后出現(xiàn)大量腹水，轉(zhuǎn)為姑息治療。

【醫(yī)生討論】

門脅：出現(xiàn)中等量腹水時(shí)，患者PS1，可經(jīng)口攝取食物，具備日間注射藥物條件。治療選擇得當(dāng)。

牧山：該患者還有其他狀況嗎?

門脅：只有腹膜播種，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)端臟器轉(zhuǎn)移。

牧山：用O藥后發(fā)生HPD的多為肝轉(zhuǎn)移灶增大，那么是不是說(shuō)HPD與部位沒(méi)有什么關(guān)系。

門脅：我認(rèn)為HPD與發(fā)生部位沒(méi)關(guān)系。肝轉(zhuǎn)移灶的HPD比較典型，除該病例外，我們也經(jīng)歷過(guò)其他腹膜

播種的HPD。

砂川：我們科只經(jīng)歷過(guò)肝轉(zhuǎn)移灶的HPD。都與目前現(xiàn)有報(bào)告一致。

加藤：我們醫(yī)院也經(jīng)歷過(guò)不少HPD，腫瘤急速惡化而確診困難，還多有肺轉(zhuǎn)移灶增大的。其他ICI藥物

的臨床試驗(yàn)也有這種現(xiàn)象，并不能認(rèn)為HPD病灶增大只發(fā)生于肝轉(zhuǎn)移灶。

牧山：有什么方法可以預(yù)測(cè)HPD嗎?

門脅：本案例經(jīng)2次標(biāo)準(zhǔn)治療后，腫瘤都有進(jìn)展(PD)，但限于中等量的腹水，未出現(xiàn)過(guò)臨床癥狀的急劇

惡化。但我認(rèn)為HPD的預(yù)測(cè)非常困難。雖然有報(bào)道HPD與EGFR基因突變、MDM2和MDM4基

因擴(kuò)增有關(guān)，但此類證據(jù)只能證明預(yù)后不良，無(wú)法明確證明HPD。

牧山：該患者的知情同意上是否記載了HPD?

門脅：普通化療也時(shí)常遇到HPD，而且關(guān)于HPD沒(méi)有明確的標(biāo)準(zhǔn)，因此到目前為止我沒(méi)有告訴患者HPD

的內(nèi)容。

砂川：我們科的醫(yī)生有時(shí)會(huì)告知患者腫瘤可能出現(xiàn)急速增大的情況，但是并沒(méi)有告知所有患者。

牧山：也就是說(shuō)在沒(méi)有充分的醫(yī)學(xué)證據(jù)時(shí)，對(duì)患者采取了選擇性告知的方式，我想今后這樣的案例還會(huì)增

加，拭目以待吧。

HPD要點(diǎn)總結(jié)

①HPD的機(jī)理機(jī)制并不明確，目前的研究發(fā)現(xiàn)并不全面。

②不同研究中ICI治療后HPD的發(fā)生比例有較大差異，目前認(rèn)為平均發(fā)生率約為10%。

③HPD的發(fā)生與PD-L1的表達(dá)率沒(méi)有關(guān)系，即高表達(dá)和低表達(dá)都可能發(fā)生HPD。

④在各種腫瘤中，ICI治療后和化療后均可能發(fā)生HPD，但I(xiàn)CI治療后發(fā)生幾率更大。

⑤對(duì)比化療，經(jīng)ICI治療后，發(fā)生HPD的生存期縮短，不發(fā)生HPD的生存期延長(zhǎng)。

⑥免疫細(xì)胞亞群的精準(zhǔn)分析可能更早預(yù)測(cè)HPD的發(fā)生。