發現CLIP1-LTK融合基因-非小細胞肺癌的新治療靶點——國家癌癥及其他

在LC-SCRUM-Asia基因篩選中的發現

11月25日，國家癌癥中心宣布在LC-SCRUM-亞洲項目中發現了CLIP1-LTK融合基因，這是一個新的非小細胞肺癌的驅動基因(主要研究者：東院呼吸科主任后藤浩一)。 這項研究發表在《自然》雜志上。 研究成果已發表在《自然》雜志的電子版上。

癌癥是日本的主要死因，而肺癌是最常見的癌癥死因。 肺癌是日本最常見的死亡原因，雖然早期肺癌可以通過手術治療，但無法手術的晚期肺癌可以通過藥物或放療治療。 基因分析技術的最新進展導致發現了一些導致肺癌發展的基因改變(驅動基因)，現在人們知道，具有這些驅動基因的肺癌會從針對這些基因的分子靶向藥物中受益。

現在強烈建議對具有驅動基因(如EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK、MET和RET)的晚期肺癌，應使用針對這些基因的分子靶向藥物進行治療。 這種對基因改變的識別和用相應的高效藥物治療被稱為 "個性化醫療"。 然而，大約50-60%的非小細胞肺癌沒有這些驅動基因，因此用常規抗癌藥物或免疫檢查點抑制劑治療。

為了在未來進一步發展個性化醫療，有必要在非小細胞肺癌中發現那些沒有已知驅動基因的可作為治療目標的基因改變，并為其開發有效的治療方法。

在0.4%的肺腺癌中發現，與已知驅動基因相互排斥

2020年10月，LC-SCRUM-Asia在國家癌癥中心醫院東院呼吸科主任Shingo Matsumoto博士的領導下，開始了一項研究，通過對已知驅動基因陰性的非小細胞肺癌進行總RNA測序來識別新的驅動基因。

結果，CLIP1-LTK融合基因在世界范圍內首次被發現為肺癌的一個新驅動基因。 此外，對先前參加LC-SCRUM-Asia的542例非小細胞肺癌標本進行RT-PCR分析，發現有2例(0.4%)檢測到CLIP1-LTK融合基因。 與已知的驅動基因相互排斥。

CLIP1-LTK融合基因陽性的肺腺癌患者從羅拉替尼中獲益

此外，國家癌癥中心高級生物醫學研究和創新中心基因組轉化研究部的Susumu Kobayashi和他的同事在細胞和實驗動物中進行了基礎研究，并表明CLIP1-LTK融合基因通過不斷激活LTK激酶而導致腫瘤發生，包括細胞增殖和腫瘤發生。 由于LTK基因與ALK基因有高度的序列和蛋白質結構同源性，許多ALK激酶抑制劑也被報道對LTK激酶有抑制活性。 因此，我們在細胞實驗中研究了七種ALK抑制劑的作用，發現洛拉替尼特別能抑制CLIP1-LTK融合蛋白激酶和細胞增殖。 勞拉替尼的抗腫瘤作用在小鼠異種移植模型中也得到了證實。

基于這些基礎研究，CLIP1-LTK融合基因陽性的肺腺癌患者接受了lorlatinib的治療(院內手術后的標外使用)，顯示出明顯的抗腫瘤效果。

建立一個治療和診斷劑

在非小細胞肺癌中，CLIP1-LTK融合基因的出現頻率低于1%，是一種極為罕見的肺癌，但據估計，僅在日本每年就有約400名LTK融合基因陽性的肺癌患者死亡。 為了給這些患者帶來有效的治療，該研究小組現在正計劃利用LC-SCRUM-Asia的基因篩查來尋找帶有CLIP1-LTK融合基因的非小細胞肺癌，并進行臨床試驗來研究LTK抑制劑的療效。 該公司還計劃進行一項2期試驗，以評估洛雷替尼對帶有LTK融合基因的晚期復發性非小細胞肺癌的安全性和有效性。

此外，該公司計劃開發一種診斷劑，以準確診斷CLIP1-LTK融合基因陽性的肺癌。 研究小組認為，在開發治療和診斷藥物的基礎上，建立CLIP1-LTK融合基因的有效療法，將導致基于驅動基因的肺癌個性化醫療的進一步發展。