確定了導致老年人腎臟疾病惡化的細胞和分子 - 京都大學

促進TLTs形成的細胞和分子是未知的，這些細胞和分子參與了延遲的組織修復。

11月30日，京都大學發現兩種淋巴細胞，即衰老相關的T細胞(SAT細胞)和衰老相關的B細胞(ABC)，它們隨著年齡的增長而增加，在腎臟的三級淋巴組織內相互作用，促進其形成。 研究人員還發現CD153-CD30途徑是一個相互作用的分子，并發現阻斷這一途徑可以防止誘導三級淋巴組織，促進腎臟的組織修復，改善預后。 該研究由京都大學醫學研究生院腎臟科教授、京都大學人類生物學高級研究所(WPI-ASHBi)高級研究員柳田元子(Motoko Yanagida)和京都大學醫學研究生院腎臟科和MIC/TMK項目助理教授佐藤勇樹(Yuki Sato)領導的研究小組進行，后者目前正在美國的梅奧診所學習。 這項研究發表在《美國醫學會雜志》上。 該研究結果已在線發表在《臨床調查》雜志上。

血液透析患者的數量每年都在增加，是一個重大的醫療和社會問題。 眾所周知，老年人的腎臟疾病比年輕人更難治療，但這背后的機制仍不清楚，也沒有發現任何藥物可以改善預后。 研究人員在一段時間內一直試圖了解其原因，并發現老年小鼠和老年人的腎臟疾病會誘發腎臟中一種名為三級淋巴組織(TLT)的淋巴結樣組織，它延長了腎臟中的炎癥并延遲了組織修復。 然而，目前還不知道TLTs是否參與了形成。 然而，參與TLTs形成的細胞群和分子是未知的，這使得開發針對它們的藥物變得困難。

連接SAT細胞和ABC的CD153-CD30途徑在老年小鼠的腎臟中得到了定位

研究人員假設，年齡相關的T細胞(SATs)和年齡相關的B細胞(ABCs)有助于TLT的形成，因為TLTs在老年人中的誘導率更高。 我們假設SAT細胞和ABCs有助于TLT的形成，并發現它們在受傷后逐漸在老年小鼠的腎臟中積累，而且這些積累在TLT內定位。

接下來，我們對TLT誘導的腎臟中的免疫細胞進行了單細胞分析，以揭示免疫細胞的多樣性，包括SAT細胞和ABCs，以及這些細胞群的基因表達譜，并發現SAT細胞高度表達一組激活ABCs所需的基因 我們還發現，SAT細胞表達了高水平的激活ABC所需的基因。 此外，由于SAT細胞和ABCs在腎臟損傷后會在空間和時間上聚集，我們假設SAT細胞和ABCs之間的相互作用在TLTs的形成中起重要作用。 我們分析了SAT細胞和ABCs之間的受體配體，并確定CD153-CD30 CD153-CD30途徑被確定為連接SAT細胞和ABCs的新信號分子。 CD153-CD30途徑被確定為連接SAT細胞和ABCs的新信號分子，并被發現主要在SAT細胞和ABCs中分別表達，在老年小鼠的腎臟。

CD153-CD30途徑對B細胞的激活至關重要，但對ABC的基本屬性貢獻不大

為了研究CD153-CD30信號通路在TLT形成中的功能，我們在老年CD153缺陷和CD30缺陷的小鼠中誘導腎臟損傷，發現與野生型小鼠相比，兩組的SAT細胞和ABCs都明顯減少，TLT形成受損。 這伴隨著炎癥、纖維化和腎功能的改善。 為了進一步研究CD153-CD30途徑對SAT細胞和ABC的直接影響，我們從CD153-和CD30缺陷小鼠的受損腎臟中分離出SAT細胞和ABC，并將它們的基因表達與野生型小鼠的基因表達進行比較。 我們發現，CD153和CD30缺陷的小鼠中ABC的基因表達與野生型小鼠沒有明顯差異，而CD30缺陷的小鼠的SAT細胞顯示參與B細胞激活的基因，如IL21和IL10的表達明顯減少，而這些基因是誘導ABC所需的。 相反，來自CD30缺陷小鼠的SAT細胞對參與B細胞激活的基因，如IL21和IL10的表達明顯減少。

這些結果表明，CD153-CD30途徑是SAT細胞獲得激活B細胞(包括ABC)能力的重要信號途徑，但它對ABC的基本特性的貢獻很小，CD153缺陷和CD30缺陷小鼠的受傷腎臟中ABC的減少是繼發于SAT細胞的喪失，而SAT細胞對這兩種小鼠的ABC誘導是必不可少的。

我們發現，SAT細胞可分為Tph樣細胞和Th10細胞，與CD4 T細胞相似，促進疾病的發展。

最后，我們進行了一項人類研究，發現TLTs內表達CD153的細胞也存在于人類腎臟中。 最近，在廣泛的人類自身免疫性疾病中發現了兩種類型的CD4 T細胞：T外周輔助細胞(Tph細胞)和產生IL10的T細胞(Th10細胞)，它們激活發炎器官中的B細胞并促進疾病的發展。

基于對老年小鼠腎臟的單細胞分析，研究人員發現SAT細胞可分為兩種細胞類型，即Tph樣細胞和Th10細胞，后者與Tph細胞相似。 基于這一發現，我們利用人類自身免疫性疾病的公共數據庫進行了分析，發現在人類類風濕性關節炎的破壞性滑膜中，CD153-CD30也分別在Tph和ABC中表達。

SAT細胞和ABCs也已在自身免疫性疾病中被發現，并有望為各種疾病的治療方法的開發作出貢獻。

這項研究的結果將極大地促進老年腎臟病新治療藥物的開發，并有望在未來應用于藥物研發。

該研究小組說："由于SAT細胞和ABCs不僅在老年人中被發現，而且在多種疾病中也被發現，如免疫衰老加速的自身免疫性疾病、移植排斥病變和肥胖癥，因此我們的發現有望為多種疾病的治療方法的開發作出貢獻。 我們最近還報道了TLTs可能是腎臟損傷的新標志物，我們希望我們的發現能促進疾病早期診斷和預后的生物標志物的發展。