澄清了與ALK受體結合的配體對癌細胞增殖的重要性的三維結構 - 國家癌癥及其他

作為RTKs之一的ALK/LTK受體是如何與配體結合和相互作用的，一直是未知的。

國家癌癥中心10月14日宣布，它已經利用三維晶體學首次揭示了配體如何與ALK受體結合，該受體在細胞生長中發揮重要作用。 該研究由國家癌癥中心研究所癌癥RNA研究獨立組組長Akihide Yoshimi博士和比利時根特大學VIB-UGENT炎癥研究中心結構生物學組組長Savvas Savvides博士領導的一個國際研究小組進行的。 這項研究發表在《自然》雜志上。 研究成果已發表在《自然》雜志上。

細胞通過其表面的受體與外部世界進行交流。 當對應于這些受體的配體與它們結合時，它們可以向細胞內部傳遞信號。 這些信號可以是任何東西，從增加細胞數量的指令到刺激生產蛋白質的指令。 然而，如果受體或配體的結合出現異常，傳輸的信號也會變得不正常。 例如，癌癥被認為是細胞生長信號過多的結果。

一組在健康方面發揮重要作用的受體是受體酪氨酸激酶(RTKs)。 這些RTKs被分為20個家族，大約有60種不同的受體。 由于RTKs在各種疾病(如癌癥)中的重要作用，人們對RTKs進行了大量研究。 然而，盡管有一組RTKs，即ALK和LTK受體，已經被認識了30多年，但它們如何與其配體結合和相互作用仍然不清楚。

ALK/LTK受體的兩個細胞外成分交織在一起，形成一個大結構

已知ALK/LTK受體的細胞外成分有三個共同部分--一個EGF樣結構域、一個TNF樣結構域和一個富含甘氨酸的結構域--但每個結構都不知道。

對ALK和LTK受體結構的三維晶體學分析揭示了受體細胞外部分的TNF樣結構域和富含甘氨酸結構域的詳細形狀，表明這兩部分不是獨立的，而是交織在一起形成一個大結構。

兩個受體與一個配體擁抱結合在一起

該小組隨后研究了配體與受體結合時的構象。 他們發現，兩個分子的ALK受體以擁抱的方式與一個分子的配體(ALKAL2)結合在一起。 他們還發現，三個結合面對這種結合很重要：一個配體在兩個結合面與兩個受體結合，而受體之間產生的吸引力形成第三個結合面。 事實上，削弱受體和配體之間或受體之間吸引力的人工突變已被證明可以抑制細胞生長。 另一方面，ALK基因的突變，如在白血病中發現的突變，預計會改變這個結合點的結構，這表明突變會增加ALK受體對配體的親和力。

開發ALK受體相關癌癥新療法的希望

這些發現表明，ALK受體與配體的結合以及ALK受體之間的相互結合對細胞信號和細胞增殖非常重要。 該研究小組說："這些發現將進一步加深我們對ALK/LTK受體結構的理解，并可能通過針對詳細結構分析所揭示的成分，開發出治療ALK/LTK受體相關癌癥和其他疾病的新療法。 該研究小組說。