日本乳腺癌學(xué)會發(fā)布《乳腺癌患者指南》2019年版（十三）
日本乳腺癌學(xué)會發(fā)布
翻譯 富 嘯
日本乳腺癌學(xué)會的專家委員會在編纂和更新診療指南的同時，成立專門分會負(fù)責(zé)編纂和更新面向患者的指南，截至2021年5月《乳腺癌患者指南》公布的最新版本為2019年版。患者指南意在為患者解讀乳腺的發(fā)生、檢查、診斷和治療，推行規(guī)范化治療，同時也幫助患者理解該疾病的性質(zhì)和診療過程，以期待每位患者有更佳的獲益。日本的乳腺癌的防治方面處于國際領(lǐng)先地位，2010~2012年間新發(fā)乳腺癌全分期平均5年相對生存率達(dá)到76.8%，其中Ⅰ期100%，Ⅲ期78%。日本乳腺癌診療指南及患者指南均采用循證醫(yī)學(xué)方法對臨床問題進(jìn)行解讀和診療推薦，因中國患者獲取權(quán)威醫(yī)學(xué)常識的渠道有限，診療資源匱乏，我們整理并翻譯日本乳腺癌患者指南僅供大家參考(該指南并非診療標(biāo)準(zhǔn))，希望更多的乳腺癌患者能科學(xué)對待乳腺癌的診治，早日脫離恐懼，康復(fù)或提高生活質(zhì)量和生存時間。
聲明：本文內(nèi)容不得做任何商業(yè)用途。
乳腺癌的發(fā)生與診治牽涉眾多因素，以下我們按9大項64個問答的形逐一解讀患者的需要掌握的常識。
Q49. 如何應(yīng)對化療造成的脫毛?
Answer化療開始后2~3周開始脫毛，生活中可準(zhǔn)備假發(fā)、帽子。也請了解在治療期間如何處理眉毛和睫毛脫落以及如何護(hù)理指甲。
解讀
抗癌劑攻擊分裂速度快的細(xì)胞，正常的毛基質(zhì)細(xì)胞容易收到抗癌劑的攻擊，開始脫毛。乳腺癌治療常使用的蒽環(huán)類、紫杉烷類抗癌劑更容易導(dǎo)致脫毛。脫發(fā)率超過80%的患者達(dá)到94%。開始使用抗癌劑后2~3星期就開始脫毛，結(jié)束抗癌劑治療后，快的1個月長出新毛發(fā)，平均為3.4個月。毛發(fā)恢復(fù)到之前的狀態(tài)需要6~12個月。使用假發(fā)的患者，平均使用時間約1~2年。新毛發(fā)的顏色、粗細(xì)、形態(tài)(卷毛)會發(fā)生變化，時間長了以后能恢復(fù)成之前的毛發(fā)，也偶有不再生長新毛發(fā)的。脫發(fā)率超過80%的患者中有64%發(fā)生睫毛、眉毛脫落。
在開始化療至結(jié)束的1年中，盡量避免燙發(fā)、染發(fā)，這樣會刺激頭皮。
化療期間出現(xiàn)脫發(fā)，購買并佩戴假發(fā)對日常生活影響少。也可以戴帽子、頭巾改善美觀，保護(hù)頭皮。
眉毛脫落可以描眉、佩戴眼鏡。漂亮的描眉方法如下圖。睫毛脫落最好佩戴眼鏡保護(hù)眼睛。
指部護(hù)理
同樣，抗癌劑可能傷害指甲基質(zhì)細(xì)胞，指甲變脆、指尖長肉芽、變色。生活中需對指部小心保護(hù)、保濕。保持短指甲、和清潔。指部可以經(jīng)常涂抹保濕油、保濕膏，干燥導(dǎo)致癥狀加重。變色的指甲可以涂抹指甲油，但涂抹時不要使用出光液，不推薦佩戴假指甲。
Q50. 什么是靶向藥物，什么人適合使用?
Answer靶向藥物攻擊特定的癌細(xì)胞分子，發(fā)揮抗癌作用。在乳腺癌中，先確認(rèn)癌細(xì)胞有特定的蛋白，或者特定的基因突變后可以使用靶向藥物。還有一類靶向藥物不需要特定對象靶點，也可發(fā)揮抗癌效果。
解讀
靶向藥物
與正常細(xì)胞不同，癌細(xì)胞具有無限增殖的特點，它們增殖時需要特殊的因子。以這些特殊因子為標(biāo)的(靶點)進(jìn)行攻擊的藥物稱為“靶向藥物”。抗癌劑攻擊分裂速度快的癌細(xì)胞和正常細(xì)胞，脫毛是典型的例子。比較抗癌劑的副作用，靶向藥物的副作用似乎不那么明顯、強烈，實際上靶向藥物有其特殊的副作用形式。
抗HER2靶向藥物
抗HER2藥物將HER2蛋白作為攻擊靶點，發(fā)揮抗腫瘤效果。免疫組織化學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)HER2陽性(HER2 3+或FISH檢查HER3陽性)，或者基因檢測發(fā)現(xiàn)HER2擴增的患者可以使用抗HER2藥物治療。乳腺癌中HER2陽性者占15~20%。
1) 曲妥珠單抗和帕妥珠單抗
曲妥珠單抗和帕妥珠單抗均可通過阻斷HER2蛋白來抑制癌細(xì)胞增殖。不單獨使用帕妥珠單抗，它需要與曲妥珠單抗一起使用。兩藥聯(lián)合使用時并不發(fā)生嚴(yán)重的副作用。乳腺癌手術(shù)前使用曲妥珠單抗，或者聯(lián)合使用曲妥珠單抗和帕妥珠單抗，可以減少一半的復(fù)發(fā)幾率。同時使用蒽環(huán)類藥物、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗時增加心臟毒性，應(yīng)避開這樣的處方。目前，尚不清楚不用抗癌劑只用曲妥珠和帕妥珠的療效。術(shù)前或術(shù)后使用曲妥珠和帕妥珠治療HER2陽性乳腺癌，給藥時間需持續(xù)1年。
復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌也可以使用抗HER2藥物。原則上，需要將曲妥珠(±帕妥珠)與抗癌劑一起使用。高齡、身體狀態(tài)不佳的患者也可以單獨使用它們。當(dāng)上述藥物方案變得無效時，可更換抗HER2藥物，或者更換聯(lián)合使用的抗癌劑繼續(xù)藥物治療。常與抗HER2藥物一起使用的抗癌劑有長春瑞濱、艾日布林、卡培他濱等。
心臟功能下降(2~4%)和呼吸障礙是曲妥珠單抗的重要副作用。因此，在使用曲妥珠治療前、治療中都需要監(jiān)測患者的心功能。多數(shù)患者的副作用表現(xiàn)為發(fā)熱、發(fā)冷，約40%的患者在初次點滴曲妥珠單抗時出現(xiàn)這些癥狀(多數(shù)為8小時內(nèi)，其他為24小時內(nèi))。絕大多數(shù)人僅在第一次治療時出現(xiàn)這些癥狀。單獨使用曲妥珠時不發(fā)生脫毛、嘔吐的癥狀。
2) 曲妥珠單抗美坦辛(TMD-1)
TMD-1是將Trastuzumab(曲妥珠)與emtansine兩種藥物偶聯(lián)在一起的藥物，用于治療曲妥珠+蒽環(huán)類治療失敗的患者。經(jīng)TMD-1治療的生存期長于拉帕替尼+卡培他濱的組合，推薦二線治療時優(yōu)先使用。TMD-1的副作用主要有惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀及疲乏、肝功能障礙、血小板減少。
3) 拉帕替尼
拉帕替尼也對HER2陽性乳腺癌有效，當(dāng)曲妥珠+蒽環(huán)類的一線方案和TMD-1的二線方案均無效時，三線使用拉帕替尼和卡培他濱，兩者都是口服藥物。HER2陽性且激素受體陽性的乳腺癌拉帕替尼+來曲唑治療有效。拉帕替尼的主要副作用腹瀉和發(fā)診，并不出現(xiàn)脫毛和嘔吐。
抗新生血管靶向藥物
癌細(xì)胞會制造新的血管為自己攻擊養(yǎng)料，貝伐單抗可妨礙新的血管生成。屬于餓死腫瘤的靶向藥物，也叫“血管新生抑制劑”。貝伐單抗只用于復(fù)發(fā)的乳腺癌，每2周點滴一次，常與紫杉醇一起使用。縮小腫瘤的效果較好，也可以抑制腫瘤的發(fā)展。貝伐單抗也可作用于正常組織，導(dǎo)致高血壓、粘膜出血、白細(xì)胞下降等副作用。使用該類藥物時應(yīng)成分考慮獲益與損失。
骨轉(zhuǎn)移靶向藥物
地諾單抗不是抗癌藥物，是減弱故破壞程度的藥物。可降低骨折、疼痛的風(fēng)險。其嚴(yán)重的副作用為腭骨壞死，推薦使用前接受口腔科檢查治療。地諾單抗降低血鈣濃度的作用比較強，用藥期間推薦同時服用含有鈣、維生素D3、鎂的復(fù)合制劑。
輔助內(nèi)分泌治療靶向藥物
1) 帕博西尼
帕博西尼是一種CDK4/6抑制劑，為快速分裂的癌細(xì)胞周期減速。對于激素受體陽性HER2陰性的乳腺癌，帕博西尼與芳香酶抑制劑或氟維斯群這些內(nèi)分泌藥物一起使用可增強內(nèi)分泌治療的療效。其最重要的副作用是中性粒細(xì)胞減少，需定期采血檢查，嚴(yán)重時需要減少服藥劑量或者停藥。帕博西尼不導(dǎo)致脫毛和疲勞。
2) 玻瑪西林
玻瑪西林與帕博西尼是同類靶向藥物，用于治療激素受體陽性HER2陰性的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移乳腺癌，與芳香酶抑制劑或氟維斯群這些內(nèi)分泌治療藥物一起使用可增強療效。副作用與帕博西尼不同，血液毒性低，但是導(dǎo)致高頻率的腹瀉。
3) 依維莫斯
依維莫斯是妨礙腫瘤增殖信號傳導(dǎo)路徑mTOR的靶向藥物。依維莫斯與芳香酶抑制劑依西美坦一起使用可拖延腫瘤的發(fā)展進(jìn)程。它也作用于正常細(xì)胞導(dǎo)致副作用。主要副作用有口腔炎癥、貧血、呼吸困難、高血糖、疲勞、非感染性肺炎、肝相關(guān)酶上升。
轉(zhuǎn)移性乳腺癌、卵巢癌綜合征靶向藥物
奧拉帕利、尼拉帕利
PARP分子有修復(fù)腫瘤單鏈DNA的作用，干擾抑制PARP分子對抗腫瘤有利，奧拉帕利和尼拉帕利都是此類靶向藥物。我們知道攜帶BRCA1和BRCA2基因突變的遺傳性乳腺癌綜合征人群當(dāng)發(fā)生癌癥時，兩鏈DNA修復(fù)技能欠損。給這類患者使用PARP抑制劑，妨礙腫瘤細(xì)胞的單鏈DNA修復(fù)，癌細(xì)胞即可死亡。在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的HER2陰性乳腺癌的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，對比化療，PARP抑制劑有延遲腫瘤發(fā)展的效果。是否PARP抑制劑是否可行，需要采血進(jìn)行分子病理診斷或者基因檢測。
免疫信號控制分子靶向藥物
癌細(xì)胞為了自身的生存和增殖制造特定的蛋白來躲避免疫系統(tǒng)對其攻擊，干擾這些特定蛋白的信號傳導(dǎo)可以接觸免疫逃逸，使免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤作用。免疫信號控制分子的靶向藥物可能起到干擾作用，這類藥物也稱作“免疫檢查點抑制劑”，這種治療即屬于靶向藥物治療，也屬于免疫治療。目前發(fā)現(xiàn)，對于有較強T細(xì)胞浸潤(CPS≥10)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌，派姆單抗聯(lián)合化療可以使患者活得更長腫瘤無進(jìn)展生存時間和總生存時間。此外，日本也批準(zhǔn)阿特珠單抗用于乳腺癌治療，但未明確該選擇什么樣的患者接受治療。
Q51. 內(nèi)分泌治療藥物的效果如何?
Answer內(nèi)分泌治療藥物通過降低女性激素水平，干擾癌細(xì)胞內(nèi)的雌激素受體和孕激素受體來防止腫瘤的增殖。此外，激素受體陽性乳腺癌術(shù)后接受內(nèi)分泌藥物治療也可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。
解讀
內(nèi)分泌療法的作用
乳腺癌的癌細(xì)胞增殖有將女性激素作為營養(yǎng)來源的，也有不需要女性激素的。內(nèi)分泌療法通過降低女性激素水平，干擾癌細(xì)胞攝取激素來抑制腫瘤增殖。以女性激素作為營養(yǎng)來源的乳腺癌，用內(nèi)分泌療法可以期待治療效果，這類患者占所有乳腺癌患者的70~80%。內(nèi)分泌治療是否有效，可通過病理學(xué)診斷來預(yù)測。乳腺癌細(xì)胞的雌激素受體或者孕激素受體呈陽性者，均可接受內(nèi)分泌治療。無激素受體陽性的乳腺癌稱為激素受體陰性乳腺癌，內(nèi)分泌治療無效。激素受體陽性的乳腺癌在手術(shù)后持續(xù)接受內(nèi)分泌治療可以降低一半的復(fù)發(fā)幾率。
內(nèi)分泌治療的藥物
按藥物作用機制劃分內(nèi)分泌治療藥物有兩大類：①降低雌激素水平的藥物，有LH-RH激動劑和芳香酶抑制劑;②干擾癌細(xì)胞內(nèi)雌激素受體和孕激素受體與激素結(jié)合的藥物。絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的體內(nèi)雌激素分泌路徑不同，選擇不同種類的藥物。
1) 降低雌激素的藥物
絕經(jīng)前的女性主要由卵巢產(chǎn)生雌激素，絕經(jīng)后卵巢功能下降，主要由腎臟和脂肪產(chǎn)生雌激素。絕經(jīng)前的女性，下丘腦向腦垂體發(fā)出指令，開始產(chǎn)生促性腺激素釋放激素(LH-RH)，卵巢接受到LH-RH后開始分泌雌激素。LH-RH激動劑與人類分泌的LH-RH構(gòu)造類似，可過度刺激腦垂體，使腦垂體麻痹。受到過多刺激的腦垂體像罷工一樣，反而不再分泌LH-RH了，卵巢也就不再分泌雌激素了。
絕經(jīng)后的女性卵巢不再產(chǎn)生雌激素了，本身體內(nèi)分泌雄激素的腎上腺皮質(zhì)取而代之，開始分泌雌激素。在腎上腺制造雄激素的過程中，脂肪分泌的芳香酶將雄激素改變?yōu)榇萍に亍Ｒ种品枷忝傅漠a(chǎn)生也就阻止了腎上腺制造雌激素。
2) 干擾癌細(xì)胞攝取雌激素的藥物
癌細(xì)胞活取雌激素營養(yǎng)用于自身增殖時，需要通過激素受體“取餐”，抗雌激素藥物可搶先一步與激素受體結(jié)合，使雌激素受體無法與雌激素結(jié)合，導(dǎo)致“取餐失敗”，癌細(xì)胞誤食的藥物并不提供營養(yǎng)。這樣可以干擾癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。常用的抗雌激素藥物有他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群等。氟維司群用于進(jìn)展的、復(fù)發(fā)的激素受體陽性乳腺癌治療。
3) 其他內(nèi)分泌治療藥物
除上述藥物之外，尚不清楚藥物作用機制但是有治療效果的藥物還有醋酸甲羥孕酮。進(jìn)展、復(fù)發(fā)的乳腺癌，當(dāng)其他內(nèi)分泌藥物無效時可以使用之。當(dāng)患者使用過多種內(nèi)分泌藥物后，給癌細(xì)胞攻擊過多的雌激素反而能誘導(dǎo)其凋亡，乙炔雌二醇有撐死乳腺癌細(xì)胞的作用。